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Direkte Thrombin-Inhibitoren

Direkte Thrombininhibitoren bei der Behandlung akuter Koronarsyndrome

O.Yu. Kudryashova
Abteilung für Kardiologie und allgemeine Therapie, UC, Präsidentenzentrum der Russischen Föderation

Eine zentrale Rolle in der Pathogenese des akuten Myokardinfarkts, der instabilen Angina pectoris und der Wiederverschließung nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) spielt die Koronarthrombose.

Direkte Antikoagulanzien (Heparine und Heparinoide), die derzeit zur Behandlung akuter Koronarsyndrome eingesetzt werden, weisen eine Reihe signifikanter Einschränkungen auf. Erstens neutralisieren Heparin, seine Derivate und Analoga Thrombin und andere Faktoren des Blutgerinnungssystems nur in Gegenwart eines Cofaktors, Antithrombin II I, dessen Spiegel bei Patienten mit seinem erblichen Mangel und bei einer Reihe anderer Erkrankungen und Zustände (insbesondere während des hohe Dosen von normalem Heparin). Zweitens kann Heparin durch Thrombozytenfaktor 4, Heparinase, Fibrinmonomere, Vitronectin, Vibronectin und andere Plasmaproteine ​​inaktiviert werden. Drittens ist Heparin ein heterogenes Gemisch von Molekülen mit unterschiedlichen biologischen Wirkungen, was zu einer Variabilität seiner gerinnungshemmenden Parameter und einer verringerten Effizienz führt. Viertens hat Heparin nicht die Fähigkeit, mit dem Fibringerinnsel assoziiertes Thrombin zu inaktivieren, was offensichtlich auf Konformationsänderungen zurückzuführen ist, die im Thrombinmolekül während seiner Bindung an Fibrin auftreten, während das Bindungszentrum von Thrombin an den Komplex von Heparin-Antithrombin III nicht zugänglich ist für den Kontakt. Bei der thrombolytischen Therapie wird Thrombin freigesetzt, das mit einem Fibringerinnsel assoziiert ist, und die Bildung von Thrombin nimmt zu, was eine der Ursachen für die Retrombose ist. Die Therapie mit hohen Heparindosen ist mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden, dessen Ursachen die negative Wirkung von Heparin auf die Thrombozytenfunktion und eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität infolge einer Heparintherapie sind.

In den letzten Jahren wurde eine neue Klasse von direkten Antikoagulanzien geschaffen, eine Klasse von direkten (unabhängig von Antithrombin III, selektiven, spezifischen) Thrombininhibitoren, deren Prototyp natives Hirudin war. Mit dem medizinischen Zweck von Blutegel (Hirudo medicinalis) wurden im antiken Griechenland verwendet, jedoch wurde die gerinnungshemmende Wirkung von Blutegelspeichel erstmals von J. Haycraft im Jahr 1884 beschrieben. Im Jahr 1955 gelang es F. Markwardt, in seiner reinen Form eine Substanz namens "Hirudin" zu isolieren. In den 80er Jahren wurde es nach Bestimmung seiner chemischen Struktur möglich, dieses Präparat in einer Hefekultur unter Verwendung der rekombinanten DNA-Methode kommerziell herzustellen. Rekombinantes Desulfatohirudin (r-Hirudin CGP 39 393) ist identisch mit dem nativen und unterscheidet sich nur in Abwesenheit der Sulfogruppe von Tyrosin in Position 63.

Weitere Studien, die auf der Untersuchung der Struktur von Hirudin basierten, führten zur Entstehung einer Familie von Hirudino-ähnlichen Peptiden (Hirugenov und Hirulinov). Argatroban-, D-Phenylalanin-L-prolin-L-argininchlormethylketon (PPACK) und Borarginin-Derivate wurden synthetisch erhalten.

Im Gegensatz zu Heparin hängt die antithrombotische Wirkung direkter Thrombin-Inhibitoren nicht von der Anwesenheit von Antithrombin III im Blutplasma ab. Plättchenfaktor 4 und hepatische Heparinase verändern ihre Aktivität nicht; sie binden nicht an Plasmaproteine, verhindern die Thrombin-induzierte Blutplättchenaktivierung, inaktivieren effektiv das mit Fibrin-Thrombus assoziierte Thrombin, d.h. haben eine selektivere Wirkung auf die Thrombose.

Direkte Thrombin-Inhibitoren haben im Vergleich zu Heparin und seinen Analoga eine Reihe wichtiger Vorteile, die den Einsatz dieser recht teuren Medikamente sehr vielversprechend machen (ein 3-tägiger Verlauf der intravenösen Hirudintherapie kostet mehr als 1.000 US-Dollar) zur Behandlung von Krankheiten oder Leiden welche Heparin-Therapie nicht wirksam genug ist, zum Beispiel in der akuten Phase des Myokardinfarkts, bei instabiler Angina pectoris oder nach PTCA.

Die Klasse der direkten Thrombininhibitoren wird durch die folgenden Wirkstoffe dargestellt: Hirudin, Hirulog, Oligopeptide (PPACK, Argatroban, Thrombostop, Inogatran, Ephegatran), Hirugen.

Ziel dieser Überprüfung ist es, Daten zur Durchführbarkeit der Verwendung dieser Arzneimittel bei der Behandlung akuter Koronarsyndrome bereitzustellen.

Hirudin ist ein Polypeptid mit 65 Aminosäureresten mit einem Molekulargewicht von etwa 7000 d. Es verbindet sich schnell mit Thrombin in einem Verhältnis von 1: 1 in 2 Zentren: Das Carboxyl (COOH-) Ende von Hirudin blockiert das Substratzentrum des Thrombinmoleküls (das Bindungszentrum von Fibrinogen und Thrombozyten an Thrombin) und NH 2 -die Domäne bindet an die aktive katalytische Stelle. Darüber hinaus werden viele zusätzliche Kontakte zwischen den Molekülen des Hirudin-Thrombin-Komplexes hergestellt, was zu einem dichten stöchiometrischen Komplex führt. Die Verbindung von Hirudin mit Thrombin ist nicht kovalent, aber die Dissoziationskonstante dieses Komplexes ist extrem klein. Der Komplex zirkuliert 4-6 Stunden im Blutkreislauf und wird vom retikuloendothelialen System verwendet. Hirudin ist der stärkste und spezifischste Inhibitor von Thrombin. Es hemmt nicht die Aktivität anderer Serinproteasen der Gerinnungs- und Fibrinolytsysteme des Blutes (Faktoren Xa, IX, Kallikrein, aktiviertes Protein C, Plasmin, Aktivator für Gewebeplasminogen).

Der optimale Verabreichungsweg für Hirudin ist intravenös, intramuskulär und subkutan. Arzneimittelaufnahme durch orale Verabreichung ist gering. Eliminationshalbwertszeit (t 1/2 Hirudin, nach einmaligem Bolus intravenöser Verabreichung von 40 Minuten bis 3 Stunden, und nach subkutaner Verabreichung - 2 Stunden - werden 95% des verabreichten Arzneimittels in der aktiven Form im Urin ausgeschieden. Zur Bekämpfung der Hirudinotherapie wird die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) verwendet: Wenn r-Hirudin subkutan in einer Dosis von 0,1 bis 0,75 mg / kg verabreicht wird, beträgt die APTT-Verlängerung 1. 5-2 mal nach 30 Minuten festgestellt, hängt der Grad der Dehnung von der Dosis des Arzneimittels ab, das Maximum wird zwischen der 4. und 6. Stunde festgestellt, und in der 24. Stunde - die APTT kehrt zum Ausgangsniveau zurück, die intravenöse Infusion von Hirudin wird von einer dosisabhängigen Verlängerung der APTT begleitet 30 Minuten nach Beginn der Therapie ein Plateau erreicht. Das Vorhandensein einer APTT auf Plateau-Niveau (keine weitere Erhöhung der APTT als Reaktion auf eine Dosiserhöhung von Hirudin) während der Infusion mit hoher Dosis scheint auf die Hemmung der Wechselwirkung von Thrombin mit Thrombomodulin zurückzuführen zu sein, was zu einer Abnahme der Protein C-Aktivierung führt. Im Plasma ist die Empfindlichkeit dieser Parameter und der Änderungsbereich jedoch geringer als die der APTT, was ihre Verwendung für die Überwachung ausschließt. Die Gerinnungsparameter kehrten nach dem Stoppen der Infusion nach 8 bis 18 Stunden auf den ursprünglichen Wert zurück. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde eine Verlangsamung der Entfernung des Arzneimittels beobachtet. Daher wird empfohlen, die Dosis bei Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung zu reduzieren.

In einer Pilotstudie von TIMI 5 wurde bei 246 Patienten mit akutem Myokardinfarkt, die mit Plasminongen-Gewebeaktivator behandelt wurden, die Wirksamkeit von intravenösem Hirudin und Heparin verglichen. Bei 61,8% der Patienten, die Hirudin erhielten, im Vergleich zu 49,4% (p = 0,07) bei Heparin, wurde die Koronarangiographie (CAG) nach 90 Minuten und im Zeitraum zwischen der 18. und 36. Stunde durchgeführt Level 3 Perfusion bei TIMI in der mit Infarkt assoziierten Koronararterie (angemessener antegrader Blutfluss). Bei einer CAG zwischen der 18. und 36. Stunde hatten 97,8% der Patienten, die Hirudin erhielten, und 89,2% der Patienten, die Heparin erhielten, eine Koronararterie, die mit einem Herzinfarkt assoziiert war (2 und 3 Perfusionsgrade bei TIMI). p = 0,01. Bei 6,7% der Patienten in der Heparin-Gruppe und bei 1,6% der Patienten in der Hirudin-Gruppe wurde ein erneuter Verschluss mit wiederholter CAG beobachtet (p = 0,07). Bei Patienten, bei denen 90 Minuten nach der Thrombolyse die mit dem Infarkt einhergehende Koronararterie geschlossen blieb, wurde bei 89% der Patienten, die Hirudin erhielten, eine späte Reperfusion (zwischen der 18. und 36. Stunde nach Therapiebeginn) und bei 40% der Patienten beobachtet Heparin erhalten (p = 0,05). Im Krankenhausstadium traten in der Heparingruppe häufiger Todesfälle und Reinfarktionen auf als Patienten, die Hirudin erhielten (16,7% bzw. 6,8%, p = 0,02). Blutungen (spontan und im Bereich der instrumentellen Intervention) wurden in der Heparin-Gruppe häufiger als unzuverlässig beobachtet (23,3% im Vergleich zu Hirudin - 17,5%). Die Analyse der Ergebnisse ergab einen direkten Zusammenhang zwischen der APTT und der Inzidenz von hämorrhagischen Komplikationen, was die Bestimmung des zulässigen APTTV für die Überwachung der Hirudinotherapie auf höchstens 100 Sekunden, optimalerweise 60 bis 85 Sekunden, erlaubte.

In der TIMI-6-Studie wurde die Wirksamkeit von intravenösem Hirudin und Heparin bei 193 Patienten mit Myokardinfarkt verglichen, bei denen Streptokinase als thrombolytische Therapie eingesetzt wurde. Hirudin wurde in Dosen von 0,05, 0,1 und 0,2 mg / kg / Stunde verabreicht. Im Krankenhausstadium entwickelten sich bei Patienten, die Hirudin in der Mindestdosis erhielten, Tod, nicht-tödlicher Reinfarkt, schweres Herzversagen und ein kardiogener Schock am häufigsten - bei 21,6% der Patienten, am wenigsten (bei 9,7%) bei Patienten, die Hirudin in einer Dosis von 0,1 mg erhielten / kg / stunde; in der Heparin-Gruppe - in 17,6% der Fälle.

In einer multizentrischen, angiographischen, randomisierten Studie (Topol E. und Coll.) Bei 166 Patienten mit instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkt ohne Q (Angina pectoris, charakteristische EKG-Veränderungen im Ruhezustand, Nachweis eines Blutgerinnsels in CAG) ist rekombinantes Hirudin signifikant wirksamer als Heparin fördert die Auflösung des Thrombus und verhindert die Thrombusbildung in den Koronararterien (CAG wurde durchgeführt, als die Patienten 72 und 120 Stunden nach Beginn der Antikoagulanzien-Infusion in die Studie eingeschlossen wurden); diese Parameter wurden analysiert Bereiche der Stenose, wie die Querschnittsfläche des Gefäßes, die minimale Querschnittsfläche, der minimale Durchmesser des Lumens und der Bereich der Stenose). Ein Anstieg des Perfusionsniveaus bei TIMI am 5. Therapietag wurde bei 25% der Patienten in der Hirudin-Gruppe und bei 19% der Patienten in der Heparin-Gruppe beobachtet. In der Gruppe der mit Hirudin behandelten Patienten trat innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach Beendigung der Infusion des Präparats kein einziger Fall einer "Reaktivierung" der instabilen Angina pectoris auf. Herzinfarkt und Destabilisierung der Angina pectoris wurden bei Patienten, die mit Heparin behandelt wurden, nicht signifikant häufiger beobachtet. 70% der Patienten in der Hirudin-Gruppe wiesen während der gesamten Infusionsdauer stabile APTT-Indikatoren auf (Schwankungen innerhalb von 40 Sekunden), während in der Heparin-Gruppe solche Indikatoren nur bei 16% der Patienten beobachtet wurden (p 0,2 ng / l)

Antikoagulanzien: essentielle Medikamente

Komplikationen durch Thrombose der Blutgefäße - die Haupttodesursache bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In der modernen Kardiologie wird daher der Verhinderung der Entstehung von Thrombose und Embolie (Verschluss) von Blutgefäßen große Bedeutung beigemessen. Die Blutgerinnung kann in ihrer einfachsten Form als Interaktion zweier Systeme dargestellt werden: Blutplättchen (für die Bildung eines Blutgerinnsels verantwortliche Zellen) und im Blutplasma gelöste Proteine ​​- Gerinnungsfaktoren, unter deren Wirkung Fibrin gebildet wird. Der resultierende Thrombus besteht aus einem Konglomerat von Plättchen, die in Fibrinfäden verwickelt sind.

Um die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern, werden zwei Gruppen von Medikamenten verwendet: Antithrombozytenaggregate und Antikoagulanzien. Plättchenhemmende Mittel hemmen die Bildung von Blutplättchen. Antikoagulanzien blockieren enzymatische Reaktionen, die zur Bildung von Fibrin führen.

In unserem Artikel werden wir die Hauptgruppen von Antikoagulanzien, Indikationen und Kontraindikationen für ihre Anwendung und Nebenwirkungen betrachten.

Klassifizierung

Je nach Anwendungsort werden Antikoagulanzien mit direkter und indirekter Wirkung unterschieden. Direkte Antikoagulanzien hemmen die Thrombinsynthese, hemmen die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen im Blut. Indirekte Antikoagulanzien hemmen die Bildung von Blutgerinnungsfaktoren in der Leber.

Direkte Gerinnungsmittel: Heparin und seine Derivate, direkte Thrombininhibitoren sowie selektive Inhibitoren von Faktor Xa (einer der Blutgerinnungsfaktoren). Indirekte Antikoagulanzien umfassen Vitamin-K-Antagonisten.

  1. Vitamin K-Antagonisten:
    • Phenindion (Fenilin);
    • Warfarin (Warfarex);
    • Acenocoumarol (Syncumar).
  2. Heparin und seine Derivate:
    • Heparin;
    • Antithrombin III;
    • Dalteparin (Fragmin);
    • Enoxaparin (Anfibra, Hemapaksan, Clexane, Enixum);
    • Nadroparin (Fraxiparin);
    • Parnaparin (Fluxum);
    • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bemiparin (Cybor).
  3. Direkte Thrombininhibitoren:
    • Bivalirudin (Angiox);
    • Dabigatranetexilat (Pradax).
  4. Selektive Inhibitoren von Faktor Xa:
    • Apixaban (Eliquis);
    • Fondaparinux (Arixtra);
    • Rivaroxaban (Xarelto).

Vitamin K-Antagonisten

Indirekte Antikoagulanzien sind die Grundlage für die Prävention thrombotischer Komplikationen. Ihre Tablettenform kann ambulant lange Zeit genommen werden. Die Verwendung von indirekten Antikoagulanzien reduziert nachweislich die Häufigkeit thromboembolischer Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall) bei Vorhofflimmern und das Vorhandensein einer künstlichen Herzklappe.

Fenilin wird derzeit wegen des hohen Risikos unerwünschter Wirkungen nicht angewendet. Sincumar hat eine lange Wirkdauer und reichert sich im Körper an, so dass es aufgrund der Schwierigkeiten bei der Therapiekontrolle selten eingesetzt wird. Das häufigste Medikament aus der Gruppe der Vitamin-K-Antagonisten ist Warfarin.

Warfarin unterscheidet sich von anderen indirekten Antikoagulanzien durch seine frühe Wirkung (10–12 Stunden nach der Einnahme) und durch das schnelle Aussetzen unerwünschter Wirkungen bei niedrigeren Dosen oder durch Entzug des Arzneimittels.

Der Wirkungsmechanismus hängt mit dem Antagonismus dieses Arzneimittels und Vitamin K zusammen. Vitamin K ist an der Synthese bestimmter Blutgerinnungsfaktoren beteiligt. Unter dem Einfluss von Warfarin wird dieser Prozess gestört.

Warfarin wird verschrieben, um die Bildung und das Wachstum von venösen Blutgerinnseln zu verhindern. Es wird zur Langzeittherapie bei Vorhofflimmern und bei Vorhandensein eines intrakardialen Thrombus eingesetzt. Unter diesen Bedingungen ist das Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen, die mit einer Verstopfung von Blutgefäßen mit abgelösten Gerinnseln einhergehen, signifikant erhöht. Die Verwendung von Warfarin hilft, diese schweren Komplikationen zu vermeiden. Dieses Medikament wird häufig nach einem Myokardinfarkt verwendet, um eine rekoronare Katastrophe zu verhindern.

Nach Herzklappenprothesen ist Warfarin für mindestens einige Jahre nach der Operation erforderlich. Es ist das einzige Antikoagulans, das verwendet wird, um die Bildung von Blutgerinnseln an künstlichen Herzklappen zu verhindern. Die ständige Einnahme dieses Arzneimittels ist für einige Thrombophilie, insbesondere das Antiphospholipid-Syndrom, erforderlich.

Warfarin wird für dilatative und hypertrophe Kardiomyopathien verschrieben. Diese Erkrankungen gehen einher mit einer Ausdehnung der Herzhöhlen und / oder der Hypertrophie ihrer Wände, was die Voraussetzungen für die Bildung intrakardialer Thromben schafft.

Bei der Behandlung mit Warfarin muss die Wirksamkeit und Sicherheit durch Überwachung des INR (International Normalized Ratio) überprüft werden. Dieser Indikator wird alle 4 - 8 Wochen nach Aufnahme geschätzt. Vor dem Hintergrund der Behandlung sollte die INR zwischen 2,0 und 3,0 liegen. Die Aufrechterhaltung eines normalen Wertes dieses Indikators ist sehr wichtig, um einerseits Blutungen vorzubeugen und andererseits die Blutgerinnung zu erhöhen.

Einige Nahrungsmittel und Kräuter verstärken die Wirkung von Warfarin und erhöhen das Blutungsrisiko. Dies sind Preiselbeeren, Grapefruit, Knoblauch, Ingwerwurzel, Ananas, Kurkuma und andere. Schwächen Sie die gerinnungshemmende Wirkung der in den Blättern von Kohl, Rosenkohl, Chinakohl, Rüben, Petersilie, Spinat und Salat enthaltenen Drogensubstanz. Patienten, die Warfarin einnehmen, können diese Produkte nicht ablehnen, sondern nehmen sie regelmäßig in kleinen Mengen ein, um plötzliche Blutfluktuationen zu vermeiden.

Nebenwirkungen sind Blutungen, Anämie, lokale Thrombosen und Hämatome. Die Aktivität des Nervensystems kann durch die Entwicklung von Müdigkeit, Kopfschmerzen und Geschmacksstörungen gestört werden. Manchmal kommt es zu Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall und Leberfunktionsstörungen. In einigen Fällen ist die Haut betroffen, ein violetter Farbstoff der Zehen erscheint, Parästhesien, Vaskulitis und Kälte der Extremitäten. Eine allergische Reaktion kann sich in Form von Pruritus, Urtikaria, Angioödem entwickeln.

Warfarin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Es sollte nicht für Bedingungen verschrieben werden, die mit Blutungsgefahren (Trauma, Operation, Ulzerationen innerer Organe und Haut) verbunden sind. Verwenden Sie es nicht bei Aneurysmen, Perikarditis, infektiöser Endokarditis oder schwerer Hypertonie. Eine Kontraindikation ist die Unmöglichkeit einer ausreichenden Laborkontrolle aufgrund der Unzugänglichkeit des Labors oder der Persönlichkeitsmerkmale des Patienten (Alkoholismus, mangelnde Organisation, Alterspsychose usw.).

Heparin

Einer der Hauptfaktoren, die die Blutgerinnung verhindern, ist Antithrombin III. Unfraktioniertes Heparin bindet im Blut an es und erhöht die Aktivität seiner Moleküle um ein Vielfaches. Dadurch werden Reaktionen, die auf die Bildung von Blutgerinnseln in den Gefäßen abzielen, unterdrückt.

Heparin wird seit mehr als 30 Jahren verwendet. Bisher wurde es subkutan verabreicht. Es wird nun angenommen, dass unfraktioniertes Heparin intravenös verabreicht werden sollte, was die Kontrolle der Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie erleichtert. Für die subkutane Verabreichung werden Heparine mit niedrigem Molekulargewicht empfohlen, die wir weiter unten besprechen werden.

Heparin wird am häufigsten verwendet, um thromboembolische Komplikationen bei akutem Myokardinfarkt, einschließlich während der Thrombolyse, zu verhindern.

Die Laborkontrolle umfasst das Bestimmen der aktivierten partiellen Thromboplastin-Gerinnungszeit. Vor dem Hintergrund der Heparin-Behandlung nach 24–72 Stunden sollte sie 1,5–2-mal so hoch sein wie die ursprüngliche. Es ist auch notwendig, die Anzahl der Blutplättchen im Blut zu kontrollieren, um die Entwicklung einer Thrombozytopenie nicht zu versäumen. Normalerweise dauert die Heparin-Therapie 3 bis 5 Tage, wobei die Dosis schrittweise reduziert und die Behandlung abgebrochen wird.

Heparin kann ein hämorrhagisches Syndrom (Blutung) und eine Thrombozytopenie (eine Abnahme der Blutplättchen) verursachen. Bei längerer Anwendung in großen Dosen ist die Entwicklung von Alopezie (Alopezie), Osteoporose und Hypoaldosteronismus wahrscheinlich. In einigen Fällen treten allergische Reaktionen auf sowie eine Erhöhung der Alaninaminotransferase im Blut.

Heparin ist kontraindiziert bei hämorrhagischem Syndrom und Thrombozytopenie, Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür, Blutungen aus dem Harntrakt, Perikarditis und akutem Herzaneurysma.

Heparine mit niedrigem Molekulargewicht

Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Sulodexid und Bemiparin werden aus unfraktioniertem Heparin erhalten. Sie unterscheiden sich von letzteren durch eine kleinere Molekülgröße. Dies erhöht die Sicherheit von Medikamenten. Die Wirkung wird länger und vorhersagbarer, so dass die Verwendung von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht keine Laborkontrolle erfordert. Es kann mit festen Dosen - Spritzen durchgeführt werden.

Der Vorteil von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht ist ihre Wirksamkeit bei subkutaner Verabreichung. Darüber hinaus haben sie ein deutlich geringeres Risiko für Nebenwirkungen. Derzeit verdrängen Heparinderivate Heparin aus der klinischen Praxis.

Heparine mit niedrigem Molekulargewicht werden verwendet, um thromboembolische Komplikationen während chirurgischer Operationen und tiefe Venenthrombosen zu verhindern. Sie werden bei Patienten angewendet, die sich im Bett ausruhen, und haben ein hohes Risiko für solche Komplikationen. Darüber hinaus sind diese Medikamente weit verbreitet für instabile Angina pectoris und Herzinfarkt verschrieben.

Die Kontraindikationen und Nebenwirkungen dieser Gruppe sind die gleichen wie bei Heparin. Die Schwere und Häufigkeit von Nebenwirkungen ist jedoch viel geringer.

Direkte Thrombin-Inhibitoren

Direkte Thrombin-Inhibitoren inaktivieren, wie der Name schon sagt, das Thrombin direkt. Gleichzeitig inhibieren sie die Plättchenaktivität. Die Verwendung dieser Medikamente erfordert keine Laborüberwachung.

Bivalirudin wird intravenös bei akutem Myokardinfarkt verabreicht, um thromboembolische Komplikationen zu verhindern. In Russland wurde dieses Medikament noch nicht verwendet.

Dabigatran (Pradaksa) ist ein Tablettenpräparat zur Verringerung des Thromboserisikos. Im Gegensatz zu Warfarin interagiert es nicht mit Lebensmitteln. Die Forschung an diesen Medikamenten wird fortlaufend durchgeführt, wobei ständig Vorhofflimmern auftritt. Das Medikament ist zur Verwendung in Russland zugelassen.

Selektive Inhibitoren von Faktor Xa

Fondaparinux bindet an Antithrombin III. Ein solcher Komplex inaktiviert den X-Faktor intensiv und reduziert die Intensität der Thrombusbildung. Er wird subkutan bei akutem Koronarsyndrom und Venenthrombose einschließlich Lungenembolie ernannt. Das Medikament verursacht keine Thrombozytopenie und führt nicht zu Osteoporose. Eine Laborüberwachung der Sicherheit ist nicht erforderlich.

Fondaparinux und Bivalirudin sind besonders bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko angezeigt. Durch die Verringerung der Häufigkeit von Blutgerinnseln in dieser Patientengruppe verbessern diese Arzneimittel die Prognose der Krankheit erheblich.

Fondaparinux wird für die Anwendung bei akutem Herzinfarkt empfohlen. Es kann nicht nur bei Angioplastie angewendet werden, da es das Risiko von Blutgerinnseln in den Kathetern erhöht.

Klinische Versuche mit Faktor Xa-Inhibitoren in Form von Tabletten.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Anämie, Blutungen, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Pruritus und erhöhte Transaminaseaktivität.

Gegenanzeigen - aktive Blutungen, schweres Nierenversagen, Unverträglichkeit der Bestandteile des Arzneimittels und infektiöse Endokarditis.

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Inhibitoren der direkten Wirkung von Thrombin. Antithrombin-Medikamente werden als direkte Thrombin-Inhibitoren (PITs) eingestuft (die direkt auf das Thrombin-Molekül wirken).

Direkte Thrombininhibitoren wirken direkt auf aktives Thrombin und inhibieren dadurch den Thrombin-induzierten Übergang von Fibrinogen zu Fibrin.

Direkte Thrombininhibitoren (Hirudin und Bivalirudin) wirken sowohl auf freies Thrombin als auch auf mit Fibrin assoziiertes Thrombin.

DIREKTE INHIBITOREN THROMBIN (DIRECT ACTION ANTIKOAGULANTS)

Direkt wirkende Antikoagulanzien beziehen sich auf solche Antithrombotika, die einen direkten Einfluss auf die Aktivität von Blutgerinnungsfaktoren haben, im Gegensatz zu indirekten Antikoagulanzien, die die Synthese von Prothrombin und einigen anderen Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Eine gemeinsame Eigenschaft von derzeit verwendeten direkten Antikoagulanzien ist ihre Fähigkeit, die enzymatische Aktivität von Thrombin (oder Faktor Pa) zu hemmen, die bekanntermaßen eine Schlüsselrolle bei der Thrombose spielt. Entsprechend dem Hauptmechanismus der antithrombotischen Wirkung können daher alle direkten Antikoagulanzien als Thrombinhemmer angesehen werden.

Einstufung von direkten Antikoagulanzien

Es gibt zwei Hauptgruppen von direkten Antikoagulanzien, abhängig davon, wie sie die Aktivität von Thrombin hemmen. Die erste Gruppe umfasst Heparin, seine Derivate und einige andere Glycosaminoglycane (Heparan und Dermatan), die die Aktivität von Thrombin nur in Gegenwart von Plasma-Cofaktoren und insbesondere Antithrombin III hemmen können. Dies sind die sogenannten Antithrombin III-abhängigen Thrombininhibitoren, oder indirekte Thrombininhibitoren.

Eine weitere Gruppe von direkten Antikoagulanzien besteht aus Hirudin, seinen synthetischen Analoga (Hirugen, Hirulog usw.) und einigen Oligopeptiden (RRACK, Argatroban usw.), die das Thrombin neutralisieren, das direkt mit seinem aktiven Zentrum verknüpft ist. Diese Gruppe von direkten Antikoagulanzien wird unabhängig von Antithrombin III Thrombin-Inhibitoren oder direkte (selektive, spezifische) Thrombin-Inhibitoren genannt.

So gibt es nach modernen Konzepten zwei Gruppen von direkt wirkenden Antikoagulanzien, die sich in ihrem Wirkmechanismus unterscheiden, oder Thrombininhibitoren:

1) abhängig von Antithrombin III und 2) unabhängig von Antithrombin III (Tabelle 1).

Tabelle 1. Einstufung von direkt wirkenden Antikoagulanzien

I. Antithrombin III-abhängige Thrombininhibitoren

Normales (normales, unfraktioniertes) Heparin Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (fraktioniert):

Dalteparin (Fragmin, Tedelparin)

Enoxaparin (Clexane, Lovenox) usw.

Heparinoid-Danaparoid (Lomoparin, Organaran) und andere.

Ii. Antithrombin III unabhängige Thrombininhibitoren

Hirudin (nativ und rekombinant)

PACK (D-Phenylalanin-1-propyl-1-arginyl-chlormethylketon)

Antithrombin III-abhängige Thrombininhibitoren sind chemisch mit Glycosaminoglycanen verwandt, d. Es handelt sich dabei um native sulfatierte Mucopolysaccharide, die besonders häufig in der Lunge, im Darm und in der Leber von Tieren vorkommen. Die Hauptglycosaminoglykane sind Heparin, Heparansulfat, Dermatansulfat,

Ein wenig A und C, Keratans. Antithrombotische Eigenschaften sind nur Heparin, Heparan und Dermatan, die die einzige Glykosaminoglykanamie sind, die nicht nur Glucuronsäure, sondern auch Iduronsäure enthält. Weder Chondroitine noch Keratane zeigen eine signifikante gerinnungshemmende Wirkung.

Es wird festgestellt, dass der Schweregrad der antithrombotischen Aktivität von Glycosaminoglycanen im Wesentlichen von drei Faktoren abhängt: dem Gehalt an Iduronsäure wie Hexosamin (Glycosamin oder Galactosamin) und Molekulargewicht. Das aktivste Glycosaminoglycan ist Heparin, bei dem mehr als 90% aller Uronsäurereste durch Iduronsäure, gekoppelt mit Glucosamin, repräsentiert werden. In Heparan dominiert Glucuronsäure (70-80%) in Kombination mit Glucosamin. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparansulfat hängt wie die von Heparin von der Anwesenheit von Antithrombin III im Plasma ab, jedoch ist der Schweregrad dieser Wirkung deutlich geringer als der von Heparin. Obwohl Heparan in der klinischen Praxis nicht verwendet wird, ist es notwendig, seine physikochemischen Eigenschaften zu kennen, da es der Hauptbestandteil des niedermolekularen Heparinoid-Danaparoids ist, das von Organon (Niederlande) hergestellt wird.

In Dermatan ist die vorherrschende Uronsäure Iduronsäure (90-95%), aber Hexosamin darin (im Gegensatz zu Heparin und Heparan) wird nicht durch Glucosamin, sondern durch Galactosamin dargestellt. Das Molekulargewicht von Dermatansulfat ist größer als Heparin und beträgt etwa 25.000 Dalton (D). Diese physikochemischen Eigenschaften von Dermatan erklären offenbar die Besonderheiten des Mechanismus seiner antithrombotischen Wirkung. Als Antikoagulans ist Dermatan mehr als 70-mal schwächer als Heparin, wenn wir sie hinsichtlich ihrer Wirkung auf die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) vergleichen. Im Gegensatz zu Heparin inaktiviert Dermatan jedoch nur Thrombin, jedoch nicht Faktor Xa, und seine Antithrombinaktivität hängt von der Anwesenheit des Cofaktors Heparin II ab und nicht von Antithrombin III. Darüber hinaus hat Dermatan die einzigartige Fähigkeit, die Bildung von Thrombin zu hemmen und nicht nur zu inaktivieren, wie dies bei Heparin oder Heparan der Fall ist. Das Interesse an der Studie von Dermatan ist hauptsächlich auf zwei Umstände zurückzuführen. Zunächst wurde in Tierversuchen gezeigt, dass Dermatan bei Verabreichung in derselben Antikoagulans-Dosis viel weniger häufig als Heparin auftritt und hämorrhagische Komplikationen verursacht. Zweitens ist Dermatansulfat eine der Komponenten des vielversprechenden antithrombotischen Medikaments Sulodecid, das von Alfa Wassermann (Italien) hergestellt wird.

In der Literatur werden Glykosaminoglykane, die sich von Heparin mit gerinnungshemmenden Eigenschaften - Heparansulfat und Dermatansulfat - unterscheiden, manchmal als Heparinoide bezeichnet.

Im Moment der Antithrombin III-abhängigen Thrombininhibitoren als antithrombotische Zubereitungen können herkömmliche verwendet werden (Standard, nefraktsio-nirovany) Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (fraktionierte) Heparin (enoksiparin, fraksiparin, Dalteparin et al.), Und niedermolekulare Heparinoid Danaparoid Zubereitung suloleksid kombiniert.

Heparin

Heparin wurde 1916 von einem amerikanischen Medizinstudenten, J. McLean, entdeckt. Es ist ein Glycosaminoglycan, das aus mehreren Ketten sulfatierter Mucopolis-Haride verschiedener Längen und Molekulargewichte besteht. Das Molekulargewicht der einzelnen Fraktionen kommerzieller Heparinpräparate variiert stark - von 3000 bis 40 000 D, durchschnittlich etwa 15 000 D.

Heparin wird hauptsächlich von Mastzellen (Mastzellen) produziert, die sich in allen Körpergeweben befinden:

Seine größte Konzentration liegt in den Lungen, im Darm und in der Leber. Für die klinische Anwendung wird Heparin aus der Schleimhaut des Schweins und der Lunge des Rindes (Bulle) gewonnen. Bestimmte Unterschiede in der biologischen Aktivität von Schweine- und Rinderheparinpräparaten wurden festgestellt. Zur Neutralisierung des Rinderursprungs von Heparin ist mehr Protaminsulfat erforderlich, wahrscheinlich weil dieses Präparat mehr Chondroitine enthält als Darmschleimhautheparin von Schweinen.Die Wirkung von Schweineheparin auf die Inaktivierung von Faktor Xa ist ausgeprägter und länger als die Wirkung von Rinderheparin. Außerdem ist es wahrscheinlicher, dass Arzneimittel mit Ursprung in Schweinefleisch die Entstehung einer Thrombozytopenie im Vergleich zu Arzneimitteln mit Rindern verursachen (nach zusammenfassenden Angaben bei 5,8% bzw. 15,6% der Patienten).

Es gibt verschiedene Salze von Heparin (Natrium, Kalzium, Kalium, Magnesium, Barium). Die am häufigsten verwendeten Natrium- und Calciumsalze von Heparin. Basierend auf den Ergebnissen mehrerer Studien kann davon ausgegangen werden, dass die klinische Wirksamkeit dieser beiden Heparinsalze nahezu gleich ist. Hematome im Bereich der Arzneimittelverabreichung werden jedoch nach einigen Angaben in 3,6% der Fälle bei Verwendung des Natriumsalzes von Heparin und in 4,5% bei Verabreichung beobachtet sein Kalziumsalz.

Aufgrund der Tatsache, dass sich kommerzielle Zubereitungen von normalem Heparin in Herkunft, Reinigungsgrad und Wassergehalt unterscheiden, sollten ihre Dosen nicht in Milligramm, sondern in internationalen Einheiten (ED) angegeben werden.

Der Mechanismus der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin ist gut untersucht und besteht in der Hemmung der Aktivität von Thrombin, das die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin und einige andere Reaktionen im Hämostasesystem katalysiert. Im Jahr 1939 berichteten K. Brinkhous et al. zeigten, dass die Antithrombin-Aktivität von Heparin von der Anwesenheit eines Plasmaproteins abhängt, das früher als Heparin-Cofaktor bezeichnet wurde, und jetzt als Antithrombin III bezeichnet wird. Antithrombin III ist alpha2-Globulin mit einem Molekulargewicht von 65.000 D, wird in der Leber und im Überschuss im Blutplasma synthetisiert. Wenn Heparin an Antithrombin III bindet, treten im Molekül des letzteren Konformationsänderungen auf, die eine schnellere Verbindung mit dem aktiven Zentrum von Thrombin und anderen Serinproteasen (Faktoren IXa, Xa, XIa und CPA-Koagulation, Kallikrein und Plasmin) ermöglichen. Somit hemmt Heparin die Thrombusbildung und trägt zur Inaktivierung von Thrombin durch seinen physiologischen Inhibitor Antithrombin III bei. Somit wurde gezeigt, dass die Inaktivierung von Thrombin durch Antithrombin III in Gegenwart von Heparin etwa 1000-fach beschleunigt wird.

Kürzlich wurde ein zweiter Heparin-abhängiger Thrombin-Inhibitor entdeckt, der sich von Antithrombin III unterscheidet und als Heparin-Cofaktor II bezeichnet wurde. Der Heparin-II-Cofaktor ist für die Manifestation der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin von geringerer Bedeutung, da er Thrombin nur bei hohen Plasmakonzentrationen von Heparin neutralisiert.

Unter den Enzymen des Blutgerinnungssystems sind Thrombin (dh Faktor IIa) und Faktor Xa am empfindlichsten für die Inaktivierung des Heparin-Antithrombin-III-Komplexes. Verschiedene Fraktionen von Heparin haben eine ungleiche biologische Aktivität. Während die hochmolekulare Fraktion von Heparin gleichermaßen die Aktivität von sowohl Thrombin als auch Faktor Xa hemmt, können seine Fraktionen mit niedrigem Molekulargewicht (Molekulargewicht von weniger als 7000 D) nur Faktor Xa neutralisieren.

Neben der Inaktivierung von Thrombin und anderen Serinproteasen wirkt Heparin hypolipidämisch und hemmt die Proliferation und Migration endothelialer und glatter Muskelzellen der Gefäßwand. Die hypolipidämische Wirkung von Heparin hängt mit seiner Fähigkeit zusammen, die Lipoproteinlipase zu aktivieren - ein Enzym, das Triglyceride hydrolysiert, die Chylomikronen und Lipoproteine ​​sehr niedriger Dichte bilden. Durch die Unterdrückung der Proliferation und der Migration glatter Muskelzellen kann Heparin das Fortschreiten atherosklerotischer Läsionen, d. H. bei längerer Verwendung eine anti-atherogene Wirkung haben.

Die Wirkung von Heparin auf die Blutplättchenaggregation ist mehrdeutig. Einerseits kann es durch Inaktivierung von Thrombin die Blutplättchenaggregation reduzieren oder verhindern. Auf der anderen Seite kann Heparin die durch andere Induktoren (außer Thrombin) verursachte Blutplättchenaggregation verstärken, und diese Eigenschaft hängt in gewissem Maße vom Molekulargewicht ab - die Fähigkeit, eine Blutplättchenaggregation zu verursachen, ist in Heparinfraktionen mit kurzen Mucopolysaccharidketten und niedrigem Molekulargewicht weniger ausgeprägt dass die hochmolekularen Fraktionen von Heparin zwei aktive Stellen haben: eine zum Binden an Antithrombin III, die andere zum Umsetzen mit der Blutplättchenmembran, während niedermolekularen Fraktionen davon haben nur eine Bindungsstelle, Affinität für Antithrombin III.

In den 80er Jahren tauchten Berichte auf, dass Heparin bei Tieren mit myokardialer Ischämie die Kollateralzirkulation verbessern kann. Die gleiche Wirkung auf den Kollateralkreislauf wird durch eine verlängerte myokardiale Ischämie ausgeübt, die bei Tieren durch partielle Ligation der Koronararterie verursacht wird und beim Menschen durch wiederholte körperliche Übungen reproduziert werden kann.

Der Synergismus der Wirkung von Heparin und myokardialer Ischämie auf die Entwicklung des Kollateralkreislaufs bei IHD-Patienten mit stabiler Belastungsangina wurde nachgewiesen. Bis vor kurzem wurde jedoch die anti-ischämische Wirkung der Langzeit-Heparintherapie bei der Behandlung von stabiler Angina praktisch nicht angewendet, da zur Erzielung der klinischen Wirkung gewöhnliches Heparin mehrere Wochen lang mehrmals täglich verabreicht werden musste.

Und nur mit dem Aufkommen von niedermolekularen Heparinen, die einmal täglich verabreicht werden können, kann nachgewiesen werden, dass Heparin-Therapie und Bewegung beim Menschen einen synergistischen Effekt auf den Kollateralkreislauf haben. Die hypolipidämische Wirkung von Heparin ist in der klinischen Praxis bei der Behandlung von Erkrankungen der Koronararterie und anderer klinischer Formen der Atherosklerose aufgrund der Entwicklung des antithrombotischen Arzneimittels Heparin-Serie Sulodexid möglich geworden, die im Gegensatz zu anderen Heparinen und Heparinoiden für längere Zeit oral verabreicht werden kann.

Man glaubte viele Jahre lang, dass Heparin und andere Glykosaminoglykane nicht im Gastrointestinaltrakt resorbiert werden, da die Tiere selbst nach Verabreichung großer Dosen von regelmäßigem Heparin keine merklichen Veränderungen der Blutgerinnungsparameter zeigten. In den achtziger Jahren wurde festgestellt, dass sowohl Heparin als auch andere Glykosaminoglykane im Magen und Darm ziemlich gut resorbiert werden und die Resorption von Glykosaminoglykinen offensichtlich. ist ein passiver Prozess. Eine andere Sache ist, dass im Prozess der Absorption von Heparin, wenn es mit der Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts in Kontakt steht, eine teilweise Desulfatierung eines signifikanten Teils der aufgenommenen Dosis des Arzneimittels stattfindet. Infolge der partiellen Desulfatierung von Heparin im Gastrointestinaltrakt ist die gerinnungshemmende Wirkung verringert. Am wichtigsten ist jedoch, dass desulfatiertes Heparin die Affinität zu den Membranen der Endothelzellen verliert und das meiste davon im Blutstrom verbleibt. Im Blut zirkulierendes Heparin wird leicht von der Leber aufgefangen, wo es durch die Wirkung von Heparinase zerstört und teilweise in unveränderter oder depolymerisierter Form von den Nieren ausgeschieden wird. Wenn daher normales oder niedermolekulares Heparin oral eingenommen wird, ist die antithrombotische Aktivität infolge der partiellen Desulfatisierung reduziert und die Ausscheidung aus dem Körper wird erheblich beschleunigt. Für die orale Heparintherapie war es daher notwendig, eine spezielle pharmazeutische Form von Heparin zu entwickeln, die seine Resorption beschleunigen und dadurch den Desulfatierungsgrad verringern würde. Solche Dosierungsformen von Heparin zur oralen Verabreichung in den 80er bis 90er Jahren wurden in den USA, Japan, Deutschland und Italien hergestellt. Aus unbekannten Gründen hat jedoch nur das Arzneimittel Sulodexid klinische Verwendung gefunden.

Obwohl in den letzten Jahren eine Vielzahl von titrombotischen Medikamenten aufgetaucht ist, ist das klinische Gebiet des gewöhnlichen Heparins noch recht weitreichend: Prävention und Behandlung von tiefen Venenthrombosen der unteren Extremitäten, Behandlung von akutem PE, instabile Angina pectoris, periphere Thrombose, ischämischer (thromboembolischer) Schlaganfall und einige andere Krankheiten und Zustände. Zur Prophylaxe wird Heparin häufig bei orthopädischen, chirurgischen, neurologischen und therapeutischen Patienten eingesetzt, bei denen ein hohes Risiko besteht, tiefe Venenthrombosen der unteren Extremitäten (und folglich Lungenembolie) zu entwickeln, bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sowie bei Operationen, die einen kardiopulmonalen Bypass verwenden ( Tabelle 7).

Zu therapeutischen Zwecken wird die Heparin-Therapie normalerweise in Fällen eingesetzt, in denen eine thrombolytische Therapie nicht wirksam ist (z. B. mit instabiler Angina pectoris) oder nicht verfügbar ist.

Derzeit gibt es drei Möglichkeiten, normales Heparin zu verschreiben: 1) subkutan; 2) intravenös intermittierend; 3) kontinuierlich intravenös.

Die subkutane Verabreichung von Heparin in kleinen oder mittleren Dosen wird in der Regel zur Prophylaxe eingesetzt. Kleine Heparin-Dosen (10 000 bis 15 000 IE / Tag) werden zur Vorbeugung von tiefen Venenthrombosen der unteren Extremitäten und folglich von thromboembolischen Komplikationen bei Patienten mit allgemeinem Operationsprofil verschrieben. Die erste Dosis Heparin (5000 IE) wird 2 Stunden vor der Operation verabreicht, anschließend werden alle 8 oder 12 Stunden 5.000 IE für einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen verabreicht, und es ist wünschenswert, die ersten zwei Tage nach Beginn der vollständigen Erholung der motorischen Aktivität des Patienten zu nehmen. Einige Chirurgen sind auf die subkutane Verabreichung von 3500 IE Heparin dreimal täglich beschränkt. Eine Überwachung der Therapie mit kleinen Heparindosen ist nicht erforderlich, es sei denn, der Patient hat Anhaltspunkte für eine Vorgeschichte hämorrhagischer Diathese.

Tabelle 2 Die wichtigsten Indikationen für die Ernennung von Heparin in der Kardiologie

1. Akutes PEH (Behandlung)

2. Instabile Angina (Behandlung)

3. Tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten (Prävention und Behandlung)

4. Akuter MI (zusätzlich zur thrombolytischen Therapie, Prävention thromboembolischer Komplikationen bei Patienten mit hohem Risiko)

5. Ballonkoronarangioplastie (Verhinderung der Wiederverschließung in den ersten Stunden oder Tagen)

6. Vorübergehender zerebrovaskulärer Unfall (Behandlung bei Ineffektivität von Aspirin und anderen Arzneimitteln)

7. Akuter thromboembolischer Schlaganfall kardiogenen Ursprungs (Behandlung z. B. von Patienten mit Vorhofflimmern oder Herzklappenprothese)

8. Andere arterielle und venöse Thrombosen (Behandlung und Vorbeugung)

Die subkutane Gabe von mittleren Heparindosen (10.000–15.000 IE alle 12 Stunden oder 7.000–10.000 IE alle 8–10 Tage unter der Kontrolle von APTT) wird normalerweise prophylaktisch bei orthopädischen, gynäkologischen oder urologischen Patienten mit einem hohen Risiko der Entwicklung einer tiefen Venenthrombose der unteren Extremitäten angewendet. Die durchschnittlichen Heparindosen werden bei solchen Patienten nach der Operation verordnet, aber einige Chirurgen empfehlen, 5000 U des Arzneimittels 2 Stunden vor der Operation subkutan zu injizieren.

Um thromboembolischen Komplikationen vorzubeugen, werden die durchschnittlichen Heparindosen in Form eines 3–10-tägigen Kurses nach Venenthrombose oder in der akuten Phase des Herzinfarkts verordnet.

Die Ergebnisse kürzlich abgeschlossener Studien schließen die therapeutische Wirksamkeit der Heparinotherapie in Form subkutaner Injektionen unter der Kontrolle von APTT mit instabiler Angina pectoris und tiefer Venenthrombose der unteren Extremitäten nicht aus. So verwendeten D. Hirsch et al. (1996) subkutane Injektionen von normalem Heparin für die anfängliche Behandlung von tiefen Venenthrombosen der unteren Extremitäten. Die erste Heparindosis betrug 500 U / kg pro Tag in Form von 3 Injektionen (jeweils 167 KD / kg) im Abstand von 8 Stunden, Heparin-Injektionen wurden nach 6-14 und 22 Stunden verabreicht, und zur Bestimmung der APTT in der Mitte des Dosis-Dosis-Intervalls wurde Blut entnommen. e. bei 2, 10 und 18 Stunden. Für die Auswahl der Heparindosis wurde in Abhängigkeit von der Größe der APTT das in Tabelle 2 gezeigte Nomogramm verwendet. 3

Thrombin-Inhibitoren

Thrombin-Inhibitoren werden in der modernen Medizin zur Erholung nach kardiovaskulären Operationen verwendet, hauptsächlich nach koronaren Bypass-Operationen.

Während der Regenerationsphase nach der Operation steigt das Thromboserisiko, ein Syndrom, das aufgrund der Blockierung großer und wichtiger Blutbahnen tödlich sein kann, stark an.

Um Komplikationen oder Todesfälle im Zusammenhang mit Thrombosen zu vermeiden, verwenden Spezialisten verschiedene indirekte Thrombininhibitoren. Sie verhindern die Produktion dieser Substanz, erlauben es nicht, Blutgefäße zu verschließen und führen zu einer Einschränkung der Herz- oder Lungenkraft.

Die Klasse der indirekten Antikoagulanzien ist jedoch obsolet. Dieser Artikel konzentriert sich auf die aktuelle Generation von Thrombosebehandlungen, die selektiver sind.

Nachteile herkömmlicher Antikoagulanzien

Seit der Erfindung der koronaren Bypassoperation und damit der Ausbreitung von Thrombosen wurden indirekte Antikoagulanzien verwendet. Sie basieren auf der Wirkung von Heparin und Heparinoiden.

Diese Klasse von Medikamenten hilft zwar, die Blutplättchenproduktion zu bekämpfen, die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern, und hat gleichzeitig viele Nachteile.

Folgende Nachteile der Heparin-Klasse werden unterschieden:

  1. Arzneimittel, die direkte Inhibitoren von Thrombin sind, können die mit dem Fibringerinnsel verbundenen Thrombozyten nicht beeinflussen. Sie führen zur Zerstörung eines Gerinnsels, aber sie haben keine Zeit, um die gefährlichen Zellen selbst zu beseitigen. Dadurch werden die angegebenen Blutplättchen freigesetzt und können zu einem erneuten Verschluss der Gefäße führen. Um Komplikationen zu vermeiden, muss der Patient nach der Anwendung von Heparin einige Zeit sorgfältig überwacht werden.
  2. Heparin funktioniert nicht gut, wenn der Patient die Produktion von Antithrombin III durch den Körper beeinträchtigt hat. Eine solche Abweichung kann als erblich auftreten und ist bei vielen Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorübergehend, verursacht durch eine Langzeittherapie mit Heparin-Medikamenten. In Verbindung mit dieser Funktion kann Heparin die vorhandenen Blutgerinnsel überhaupt nicht beseitigen.
  3. Einige im menschlichen Körper enthaltene Plasmaproteine ​​reduzieren die Wirkung der Verwendung einer veralteten Klasse von Gerinnungsmitteln erheblich.

Alle diese Mängel führen dazu, dass trotz der modernen Methoden der antithrombotischen Therapie die Wahrscheinlichkeit eines Todes nach schweren chirurgischen Eingriffen im Herzbereich bei 25 bis 50% liegt.

Um diese Zahl zu reduzieren, entwickelten Fachleute auf dem Gebiet der Medizin und Pharmazeutika lange Zeit fortgeschrittenere Analoga.

Es war möglich, direkte Antikoagulanzien ohne diese Mängel im Jahr 1955 herzustellen, aber ihre vollständige Verwendung begann erst um die Wende der 2000er Jahre.

Die aktuelle Generation der Thrombininhibitoren: Zusammensetzung und Anwendungsmerkmale

Ein neuer direkter Thrombin-Inhibitor basiert auf der Wirkung von nativem (dh natürlichem) Hirudin. Dies ist eine Substanz, die im Speichel einiger Blutegelarten enthalten ist.

Im 20. Jahrhundert konnte mit DNA-Techniken ein modifiziertes künstliches Hirudin hergestellt werden, das sich nicht vom natürlichen unterscheidet. Danach begann die Substanz unter Laborbedingungen zu erfahren.

Hirudin zeigte die folgenden positiven Eigenschaften bei der Verwendung von direkten Thrombininhibitoren als Arzneimittel:

  1. Möglichkeit der Exposition gegenüber mit Fibrin assoziiertem Thrombin. Jetzt stoppen auch Blutplättchen, die sich in Fibringerinnseln befinden, ihre negative Wirkung auf die Gefäße, setzen sie nicht frei und führen nicht zu wiederholten Thrombosen.
  2. Die Wirkung von Medikamenten hängt nicht vom Zustand des Patienten ab. Selbst wenn es aufgrund der erblichen Veranlagung oder der therapeutischen Wirkungen schlecht zur Bildung von Antithrombin des dritten Typs beiträgt, trägt Hirudin im gleichen Maße zur Thrombinhemmung bei.
  3. Trotz der Anwesenheit von Plasmaproteinen setzt Hirudin seine Wirkung fort, da es nicht dazu neigt, an sie zu binden, wie Heparin.

Somit hat die neue Generation von Arzneimitteln eine direkte Wirkung und kann selektiv auf alle Thrombinquellen wirken, einschließlich versteckter Fibrinklumpen. Bei Verwendung dieser Substanz neigt das Risiko des Todes aufgrund einer wiederholten Thrombose zu null.

Die Nachteile moderner Mittel

Die neue Generation von Medikamenten, die als direkte Thrombininhibitoren bezeichnet werden, hat einen großen Nachteil - hohe Kosten. Ein Therapiezyklus von 3 Tagen (durchschnittliche Erholungsphase für Thrombosen) kostet die medizinische Einrichtung $ 1000.

Obwohl die Kurskosten hoch sind, können die Kosten einer medizinischen Klinik bei der Verwendung von Hirudin und seinen Analoga niedriger sein als bei Heparin.

Dies ist darauf zurückzuführen, dass nach der Verabreichung von Hirudinpräparaten Komplikationen seltener auftreten, fast nie die Notwendigkeit einer wiederholten Behandlung.

Heparin verringert das Risiko einer Retrombose nicht, und nach seiner Verwendung kann der Patient erneut an einer Verstopfung der Blutgefäße leiden. Die Bewältigung dieser Komplikationen erweist sich manchmal als teurer als die anfängliche Verwendung von Hirudin.

Merkmale von Hirudin und seinen Analoga

Es gibt mehrere Hauptmedikamente der neuen Generation, die direkte Inhibitoren von Thrombin sind. Dies ist nicht nur künstliches Heparin, sondern auch seine Derivate sowie synthetische Analoga.

Alle Verbindungen unterscheiden sich in ihrem Wirkungsgrad, dem Schweregrad der Nebenwirkungen und dem Risiko einer Re-Thrombose. Nachfolgend sind vier Hauptsubstanzen aufgeführt, von denen einige aktiv als primäre oder adjuvante Therapie bei Thrombosen eingesetzt werden.

Hirudin

Hirudin gilt als der beste Inhibitor von Thrombin. Es hat eine spezifische Wirkung auf diese Substanz: Hirudin verhindert die Produktion von Thrombin und zerstört vorhandene Gerinnsel.

Aufgrund dessen wird die Gerinnungsfähigkeit des Blutes nicht verringert und der Patient leidet nicht unter einer erhöhten inneren oder äußeren Blutung.

Das Medikament kann oral verwendet werden, aber in diesem Fall ist der Effekt nahezu unsichtbar. Die Einführung einer Vene in den Muskel oder unter die Haut ist optimal.

Aufgrund verschiedener Anwendungen eignet sich das Gerät für viele Arten von Patienten, einschließlich derjenigen, die unter Hautallergien oder Muskelproblemen leiden.

Das Medikament bleibt bis zu 6 Stunden im Blut, obwohl seine Wirkung im Durchschnitt 4 Stunden dauert. Die Aktion macht sich innerhalb einer halben Stunde nach der Verabreichung bemerkbar. Nach 8 bis 18 Stunden kehren die Thrombinwerte zur Normalität zurück, während das Risiko einer Retrombose gegen Null geht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung müssen die Dosis des Arzneimittels reduzieren, da Hirudin aufgrund einer Niereninsuffizienz langsamer aus dem Körper ausgeschieden wird.

Hirugen

Hirugen ist ein synthetisches Analogon von Hirudin. Obwohl es sich durch seine Fähigkeit ausschließt, ein Verstopfen der Blutgefäße mit Thrombin zu verhindern und gleichzeitig die Blutgerinnung nicht zu beeinträchtigen, weist die Substanz eine geringe Wirksamkeit auf.

Der Kampf gegen Thrombin ist gering und kann nach Ansicht von Experten nicht ausreichen, um das Leben des Patienten zu retten. Aus diesem Grund wird Hirugen in der medizinischen Praxis nicht verwendet. Die Substanz hat nicht einmal klinische Studien bestanden.

Hirulog

Hirulog ist ein Protein künstlichen Ursprungs. Die Wirksamkeit der Substanz ist stark dosisabhängig, so dass Sie die Wirkung der Verbindung auf die Blutmerkmale einstellen können.

Die betreffende Substanz ist 30% wirksamer als Heparin. In klinischen Studien wurde festgestellt, dass die Verbindung in 77% der Fälle eine Verbesserung des Zustands eines Patienten mit Myokardinfarkt 90 Minuten nach der Verabreichung bewirkt. Bei ähnlicher Anwendung hilft Heparin nur in 47% der Fälle.

Hirulog kann zu erhöhten Blutungen führen, sie sind jedoch doppelt so selten wie bei herkömmlichem Heparin.

Komplikationen nach Einführung des synthetischen Analogons von Hirudin treten nur in 3% der Fälle auf, während Heparin bei Bolusgabe einen Wert von 11% ergibt. Wir sprechen über Komplikationen des hämorrhagischen Typs.

Leider kann der Chirurg zusätzlich zu ihnen auch Hämaturie und schwere Blutungen verursachen, was Bluttransfusionen erfordert. Obwohl die Häufigkeit des Auftretens der letzten Nebenwirkung nur 3,7 Prozent beträgt.

Argatroban

Argatroban ist ein Polypeptid. Es ist ein reversibler Inhibitor von Thrombin. An freiwilligen Probanden durchgeführte Studien haben gezeigt, dass die Substanz von den Patienten gut vertragen wird. Eine Anpassung der Dosierungen kann die gerinnungshemmende Wirkung erhöhen oder verringern.

Das Medikament wird intravenös verabreicht. Die Dauer der Aktion beträgt 1 Stunde. Trotz der Tatsache, dass die Substanz die Produktion von Thrombin hemmt, das für die Blutgerinnung verantwortlich ist, kommt es nach der Applikation zu keiner Erhöhung der Blutung.

Bei Patienten mit Angina pectoris kann das Medikament den Fibrinopeptidspiegel senken und Schmerzen lindern. In 23% der Fälle wiesen die Patienten jedoch einen zweiten Angriff der Angina auf, der mit der Anwendung hoher Agratroban-Dosen einhergeht.

Bei Myokardinfarkt zeigte Argatroban bessere Ergebnisse als Heparin. Während Heparin bei jedem zehnten Patienten schwere Blutungen verursacht, führen niedrige Dosen der fraglichen Substanz nur zu 2,6% der Fälle, dh fast viermal weniger.

Diese Substanz wird normalerweise als Zusatz bei der Behandlung von Heparin verwendet. Dadurch können Sie die Dosis des letzteren verringern und die Wahrscheinlichkeit gefährlicher Blutungen verringern.

Antikoagulanzien sollten auf der Grundlage des Zustands des Patienten ausgewählt werden, wobei mögliche Komplikationen und Nebenwirkungen zu berücksichtigen sind. Es wird empfohlen, einen Thrombinhemmer der neuen Generation zu verwenden, wenn die Wirksamkeit von Heparin wahrscheinlich abnimmt und wenn sich der Patient in einem besonders schweren Zustand befindet.

Bei der Therapie sollte auch die Wahrscheinlichkeit einer Retrombose berücksichtigt werden. Wenn es eine bestimmte Rate überschreitet, müssen Ärzte zu direkten Antikoagulanzien wechseln.

Die Verwendung von direkten Thrombininhibitoren nimmt allmählich zu. Sie werden in zunehmendem Maße in Auftrag gegeben und da dies den Arzneimittelpreis senkt.