Die Verwendung von Dabigatran bei der Behandlung von akuten Venenthrombosen

Dabigatran ist ein Antikoagulans, das eine direkte Wirkung hat.

Es hat den Handelsnamen Pradaksa. Der internationale, nicht geschützte Name ist Dabigatranetexilat.

Dieses Werkzeug wird am häufigsten in der allgemeinen Chirurgie zur Behandlung von thrombotischen Zuständen unterschiedlicher Herkunft sowie zur Vorbeugung von thrombotischen und thromboembolischen Pathologien und Erkrankungen vor Schlaganfall eingesetzt.

Pharmakologische Wirkung

Dabigatran (Dabigatran) gehört zu der Gruppe von Wirkstoffen, die eine Hemmwirkung auf Thrombin haben. Hauptbestandteil des Arzneimittels ist Dabigatranetexilat. Diese Komponente wird als Prodrugs mit niedrigem Molekulargewicht bezeichnet. Er hat keine pharmakologische Aktivität.

Bei der Anwendung dieses Mittels wird die Grundsubstanz schnell resorbiert und durch Hydrolyse, die von Esterasen katalysiert wird, zu Dabigatran umgewandelt.

Das Tool bezieht sich auf Arzneimittel, die Thrombin hemmen, das aktive, kompetitive und reversible Wirkungen hat. Sein Haupteinfluss tritt in der Zusammensetzung des Blutplasmas auf.

Während des Kaskadenprozesses der Gerinnungsaktion wandelt Thrombin (Serinprotease) Fibrinogen in Fibrin um.

Durch die Abnahme des aktiven Zustands von Thrombin wird ein Thrombus verhindert. Dabigatran selbst hat eine hemmende Wirkung auf freies Thrombin, das Thrombin vom Fibrin-Bindungstyp, und wirkt sich auch auf die Thrombozytenaggregation aus, die durch Thrombin verursacht wird.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Das Medikament hat die folgenden pharmakokinetischen Eigenschaften:

1. Saugen Wenn der Wirkstoff oral im Blutplasma verwendet wird, tritt ein sofortiger Anstieg des Konzentrationsniveaus auf, wobei Cmax von 30 Minuten auf 120 Minuten erreicht wird. Nachdem Dabigatran sein maximales Konzentrationsniveau erreicht hat, tritt sein biexponentialer Abfall auf. Infolgedessen beträgt die letzte Hälfte der Wirkstoffkonzentration bei Jugendlichen 14 bis 17 Stunden, bei Älteren 12 bis 14 Stunden. Der absolute Bioverfügbarkeitsindex von Dabigatranetexilat beträgt 6,5%.
2. Ableitung Der Hauptanteil der Ausscheidung des Arzneimittels erfolgt durch die Nieren (fast 85%). Durch die Nieren wird das Mittel unverändert ausgeschieden. Zusammen mit dem Kot werden etwa 6% der verabreichten Dosis des Arzneimittels ausgeschieden. In den nächsten 168 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels ist die gesamte Radioaktivität innerhalb von 88 bis 94% der verabreichten Gesamtdosis eliminiert.

Formular und Komponenten freigeben

Dabigatran Droge ist in Kapselform erhältlich, länglich, undurchsichtig. Der Körper der Kapsel ist cremefarben und hat die Dosierungsmarkierung "R 75" oder "R 110".

Darüber befindet sich ein hellblauer Umschlag, der die Symbolik des Herstellers Beringer Ingelheim zeigt. In den Kapseln befinden sich gelbe Pellets.

1. Hauptbestandteil ist Dabigatranetexilat. In einer Kapsel mit der Marke "R75" beträgt der Gehalt 86,48 mg. In der Kapsel mit der Markierung "R110" beträgt der Gehalt 126,83 mg.
2. Zusätzliche Komponenten sind Akaziengummi, Weinsäure (grobkörniger Typ in Form von Kristallen oder Pulver), ein geringer Anteil an Hypromellose, Dimethicon sowie Talk und Hyprolose.
3. Die Bestandteile der Schale sind Carrageenan (E407), Kaliumchlorid, Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132), Sonnenuntergangsgelb (E110), Hypromellose und Wasser in gereinigter Form.

Geltungsbereich

Dabigatran wird unter folgenden Bedingungen verschrieben:

• während der prophylaktischen Behandlung venöser thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten nach orthopädischen chirurgischen Eingriffen;
• zur Vorbeugung von Schlaganfällen und thromboembolischen Erkrankungen des systemischen Verlaufs;
• zur Behandlung der Thrombose tief liegender Venen sowie der thromboembolischen Erkrankung der Lungenarterie wird zur prophylaktischen Therapie zur Verringerung der Mortalität bei diesen Pathologien eingesetzt;
• zur prophylaktischen Behandlung der Thrombose bei tiefen Venen mit wiederkehrendem Verlauf.

Das Medikament ist gefährlich: Kontraindikationen und "Nebenwirkungen"

Dabigatran hat eine Vielzahl von Kontraindikationen und möglichen Nebenwirkungen. Daher wird dieses Medikament in den folgenden Situationen nicht empfohlen:

• in Gegenwart von Nierenversagen bei schwerer;
• verschiedene Verletzungen innerer Organe aufgrund starker Blutungen sowie hämorrhagischer Schlaganfall;
• das Vorhandensein von Blutungen der aktiven Spezies sowie Diathese mit hämorrhagischem Verlauf, Probleme des Homöostaseprozesses eines spontanen oder pharmakologisch induzierten Typs;
• wenn ein hohes Risiko für schwere Blutungen besteht, die mit Magen- und Darmgeschwüren aufgrund von malignen neoplastischen Prozessen und Läsionen, jüngsten Hirnschäden oder Wirbelsäulenschäden verbunden sind;
• wenn der Patient vor kurzem am Gehirn oder Rückenmark operiert wurde oder bei Augenoperationen;
• der Patient hat in der letzten Zeit eine intrakranielle Blutung gehabt;
• bei Verdacht auf Ösophagus-Krampfadern, kongenitale arteriovenöse Erkrankungen, vaskuläre Aneurysmen oder große intravertebrale oder intrazerebrale vaskuläre Erkrankungen;
• bei Verletzung der Leber- und Nierenfunktion;
• Alter bis 18 Jahre;
• Alterskategorie der Personen 75 Jahre und mehr;
• wenn es eine prothetische Herzklappe gibt;
• Überempfindlichkeit gegen die aktive Komponente.

Darüber hinaus sollte das Medikament bei folgenden Indikationen mit Vorsicht angewendet werden:

• mit einem Körpergewicht des Patienten von weniger als 50 kg;
• gleichzeitige Verabreichung von Inhibitoren mit einem P-Glycoprotein;
• bei angeborenen oder erworbenen Erkrankungen, die mit einer gestörten Blutgerinnung verbunden sind;
• mit bakterieller Endokarditis;
• mit Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealer Refluxkrankheit.

Nebenwirkungen

Zu den Nebenwirkungen gehören folgende Zustände:

• ein Zustand der Anämie und der Thrombozytopenie;
• manchmal Hämatome, starke Blutungen aus Wunden, Nasenblutungen, vermehrtes Ausbluten von Magen und Darm, rektale Blutungen, Blutungen mit hämorrhoidalem Charakter, Auftreten von Hauthämorrhagien, Hämaturie, Hämarthrose;
• abnorme Leberfunktion;
• Auftreten von Hyperbilirubinämie;
• Manchmal können Hämoglobin und Hämatokrit abnehmen.

Es gibt keine Studien, ob Dabigatran während der Schwangerschaft angewendet werden kann. Dennoch raten viele Experten nicht davon ab, schwangere Frauen mit diesem Medikament zu nehmen, da ihre Bestandteile eine toxische Wirkung auf den Fötus haben können.

Das Stillen während der Behandlung mit Hilfe des Medikaments sollte aufhören. Komponenten können in die Milch eingearbeitet werden.

Wie man das Medikament einnimmt: Dosierung und Dosierung

Kapseln der Droge werden oral eingenommen. Pro Tag müssen Sie 1 oder 2 Mal einnehmen. Sie können vor den Mahlzeiten oder nach den Mahlzeiten Kapseln mit etwas Wasser einnehmen.

So entfernen Sie die Kapseln aus der Blase:

• Die Kapseln sollten aus der Blase entfernt werden, die Folie löst sich ab.
• Drücken Sie die Folienkapseln nicht zusammen.
• Die Folie sollte entfernt werden, damit Sie die Kapsel leicht entfernen können.

Dosierungen abhängig vom Therapiezweck und den damit verbundenen Risiken:

• Zur prophylaktischen Behandlung von Thrombosen bei Patienten nach orthopädischen Operationen wird empfohlen, 220 mg des Arzneimittels einmal pro 24 Stunden einzunehmen. Pro Tag genommen 2 Kapseln von 110 mg.
• Bei der prophylaktischen Behandlung von Schlaganfällen und Thromboembolien mit systemischem Verlauf wird das Medikament in einer Dosierung von 300 mg pro Tag eingenommen. Alle 12 Stunden müssen Sie 2 Kapseln mit einer Dosis von 75 mg einnehmen. Die Therapie wird auf Lebenszeit fortgesetzt.
• Bei tiefer Venenthrombose und Lungenarterienerkrankung sollten täglich 300 mg des Arzneimittels eingenommen werden. Alle 12 Stunden sollten Sie 2 Kapseln mit einem Volumen von 75 mg einnehmen. Die Therapiedauer beträgt sechs Monate.
• Bei einer thrombotischen Erkrankung tiefer Venen wiederkehrender Natur sollten täglich 300 mg des Arzneimittels eingenommen werden. Nehmen Sie alle 12 Stunden 2 Kapseln mit einem Volumen von jeweils 75 mg ein. Die Therapie dauert ein Leben lang.

Wir empfehlen zu studieren - Feedback von Experten

Aus den Bewertungen von Ärzten, die Dabigatran praktizieren.

Dabigatran oder Pradaksa ist ein Antikoagulans, das bei der Behandlung von Thrombosen und thromboembolischen Erkrankungen wirksam ist. Ich glaube, dass dieses Tool eine gute Wirkung hat und immer ein positives Ergebnis erzielt.

Oft verschreibe ich meinen Patienten schwere Formen der tiefen Venenthrombose und Thromboembolien. Viele von ihnen stellen fest, dass sich der Gesundheitszustand von den ersten Tagen an deutlich verbessert hat. Dieses Medikament hat jedoch eine Vielzahl von Kontraindikationen und Nebenwirkungen, die zu schweren gesundheitlichen Schäden führen können.

Phlebologe Spezialist

Ich verschreibe Dabigatran häufig für meine Patienten. Meiner Meinung nach ist dies eine der wirksamen Therapien für Thrombosen und thromboembolische Erkrankungen.

Es erleichtert den Verlauf akuter Pathologien, reduziert Entzündungen und Schmerzen. Trotzdem hat dieses Medikament viele Kontraindikationen und Nebenwirkungen, daher sollte es mit äußerster Vorsicht und nur nach Aussage des Arztes eingenommen werden.

Leiter der Intensivstation

Aus der Praxis der Anwendung

Patienten nehmen das Wort.

Nach einer vollständigen Untersuchung durch einen Phlebologen wurde bei mir eine tiefe Venenthrombose mit einem schubförmigen Verlauf diagnostiziert. Der Arzt verschrieb mir das Medikament Dabigatran.

Ich nehme pro Tag 300 mg dieses Medikaments. Die Behandlung ist lebenslang. Nachdem ich mit der Einnahme dieses Arzneimittels begonnen hatte, verbesserte sich mein Zustand erheblich, und die Schmerzen und das Unbehagen verschwanden.

Galina, 57 Jahre alt

Ich hatte bereits Thrombosen und Thromboembolien. Nach Rücksprache und Untersuchung verschrieb der Arzt Dabigatran. Ich nehme pro Tag 2 Kapseln in 110 mg. Die Behandlung dauert 6 Monate. In dieser Zeit habe ich positive Ergebnisse festgestellt. Mein Zustand wurde viel besser, Entzündungen verschwanden, starke Schmerzen verschwanden. Ich fing an, mich viel leichter zu fühlen.

Konstantin, 62 Jahre

Preis beißt

Der Preis eines Dabigatran-Pakets mit 60 Kapseln von 110 mg beträgt etwa 2800-3000 Rubel, für ein Paket mit 10 Kapseln 75 mg 100-1200 Rubel und mit 30 Kapseln 150 mg 1400-1700 Rubel.

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Dabigatranetexilat *

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Beschreibung des Wirkstoffs Dabigatranetexilat / Dabigatrani etexilas.

Formel: C34H41N7O5, chemischer Name: N - [[2 - [[4 - [[((Hexyloxy) carbonyl] amino] iminomethyl] phenyl] amino] methyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl-] -N-Pyridinyl-beta-alaninethylester-methansulfonat.
Pharmakologische Gruppe: Hämatotropika / Antikoagulanzien.
Pharmakologische Wirkung: Antikoagulans, Antithrombotikum.

Pharmakologische Eigenschaften

Dabigatranetexilat ist ein Antikoagulans, ein direkter Inhibitor von Thrombin. Dabigatranetexilat ist ein nichtpharmakologisch aktiver Vorläufer der aktiven Form von Dabigatran mit niedrigem Molekulargewicht. Bei der Einnahme von Dabigatran wird Etexilat rasch im Gastrointestinaltrakt resorbiert und durch Hydrolyse, die durch Esterasen katalysiert wird, im Plasma und in der Leber in Dabigatran umgewandelt. Dabigatran ist der Hauptwirkstoff im Serum, der Thrombin kraftvoll, kompetitiv und reversibel hemmt. Die Hemmung der Aktivität von Thrombin (Serinprotease) verhindert die Bildung eines Blutklumpens, da Thrombin im Prozess der Gerinnungskaskade Fibrinogen in Fibrin umwandelt. Dabigatran hemmt Fibrin-bindendes Thrombin, freies Thrombin und Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation. Die gerinnungshemmende Wirkung und antithrombotische Wirkung von Dabigatran wurde in experimentellen Studien an verschiedenen Modellen der Ex-vivo-Thrombose und in vivo bestätigt. Es wurde ein direkter Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der gerinnungshemmenden Wirkung und der Konzentration von Dabigatran im Serum gezeigt. Dabigatran verlängert die Koagulationszeit von Ecarin, die Thrombinzeit und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit.
Wenn der Wirkstoff oral eingenommen wird, wird eine dosisabhängige rasche Zunahme seines Gehalts im Serum und im Bereich unter der Konzentrationszeitkurve festgestellt. Die maximale Konzentration von Dabigatranetexilat wird innerhalb von 30 - 120 Minuten erreicht. Wenn die maximale Konzentration erreicht ist, nehmen die Serumspiegel von Dabigatran biexponentiell ab, die endgültige Halbwertszeit beträgt etwa 11 Stunden. Die endgültige Halbwertszeit bei wiederholter Anwendung des Arzneimittels beträgt etwa 12 bis 14 Stunden. Die Halbwertszeit hängt nicht von der Dosis ab. Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran bei Einnahme von Dabigatranetexilat in mit Hypromellose beschichteten Kapseln beträgt etwa 6,5%. Lebensmittel beeinflussen die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels nicht, aber die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration wird um 2 Stunden erhöht. Die Absorptionsrate des Arzneimittels ist bei Patienten mit Dabigatranetexilat bei Patienten 1 bis 3 Stunden nach der Operation verringert. Anästhesie, Parese des Gastrointestinaltrakts, eine Operation kann für die Verlangsamung der Resorption des Arzneimittels wichtig sein. Eine Abnahme der Absorptionsrate des Arzneimittels wird normalerweise nur am Tag der Operation beobachtet. Die weitere Resorption von Dabigatran erfolgt rasch, die maximale Konzentration wird 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. In Verbindung mit Plasmaproteinen um 34 - 35%. Das Verteilungsvolumen von Dabigatran beträgt 60 - 70 Liter. Dabigatranetexilat wird im Prozess der Hydrolyse unter der Wirkung von Esterase vollständig und schnell in Dabigatran umgewandelt, das der wichtigste aktive Metabolit im Blutserum ist. Nach der Konjugation von Dabigatran werden 4 pharmakologisch aktive Isomere von Acylglucuroniden gebildet: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Andere Metaboliten werden nur durch die Verwendung hochsensibler Methoden bestimmt. Dabigatran wird unverändert (hauptsächlich (85%)) über die Nieren ausgeschieden, 6% werden über den Darm ausgeschieden. Nach 168 Stunden nach der Verabreichung des markierten radioaktiven Arzneimittels werden 88 - 94% der Dosis aus dem Körper ausgeschieden. Bei älteren Patienten sind die Werte der Fläche unter der Konzentrationskurve die Zeit und die maximale Konzentration ist um 40–60% bzw. 25% höher als bei jungen Menschen. Diese Veränderungen sind mit einer altersbedingten Abnahme der Kreatinin-Clearance verbunden. Wenn der Funktionszustand der Nieren gestört ist, nimmt der Bereich unter der Konzentrationskurve zu - Zeit und Halbwertszeit nehmen abhängig von der Kreatinin-Clearance zu.

Hinweise

Therapie der Lungenthromboembolie oder / und der akuten tiefen Venenthrombose und Verhütung von Todesfällen aufgrund dieser Erkrankungen; Prävention von systemischer Thromboembolie, Schlaganfall und Senkung der kardiovaskulären Mortalität bei Patienten mit Vorhofflimmern; Prävention von venösen Thromboembolien bei Patienten nach orthopädischen Operationen; Prävention von Lungenembolie oder / und wiederkehrender tiefer Venenthrombose und Tod durch diese Krankheiten.

Die Art der Anwendung von Dabigatranetexilat und Dosis

Dabigatranetexilat wird oral eingenommen. Die Tagesdosis beträgt je nach Evidenz 110 - 300 mg; Das Medikament wird 1-2 mal am Tag eingenommen; Das Behandlungsschema und die Dauer der Anwendung hängen von der klinischen Situation und den Indikationen ab. Wenn es erforderlich ist, Dabigatranetexilat und aktive Inhibitoren des P-Glycoproteins (Chinidin, Amiodaron, Verapamil) sowie bei mäßigen Beeinträchtigungen des Funktionszustands der Nieren (mit einer Kreatinin-Clearance 30-50 ml / min) bei Patienten über 75 Jahren oder in der Vorgeschichte zu teilen auf gastrointestinale Blutungen sollte das Dosierungsschema angepasst werden. Der Übergang von der Anwendung von Dabigatran zur parenteralen Gabe von Antikoagulanzien und umgekehrt sowie von der Verwendung von Dabigatranetexilat zur Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten und umgekehrt sollte je nach klinischer Situation und Indikation nach einem speziellen Schema erfolgen.
Verwenden Sie Dabigatranetexilat mit Vorsicht, wenn das Blutungsrisiko erhöht ist. Bei der Einnahme von Dabigatranetexilat können mögliche Blutungen jeglicher Lokalisation auftreten. Eine Abnahme des Hämoglobins oder / und des Hämatokrits im Blut, eine Abnahme des Blutdrucks sind Gründe für die Suche nach einer Blutungsquelle. Um eine übermäßige gerinnungshemmende Aktivität des Arzneimittels nachzuweisen, ist es erforderlich, Tests zur Bestimmung der Thrombin- oder Ecarinov-Gerinnungszeit durchzuführen. Wenn diese Tests nicht verfügbar sind, ist es erforderlich, einen Test zu verwenden, um die aktivierte partielle Thromboplastinzeit zu bestimmen.
Die Aufnahme von Dabigatranetexilat muss mit der Entwicklung eines akuten Nierenversagens abgebrochen werden.
Reduktion der Nierenfunktion (mit Kreatinin-Clearance 30–50 ml / min), Alter über 75 Jahre, die kombinierte Anwendung von P-Glycoprotein-Inhibitor kann zu einem Anstieg des Serumspiegels des Arzneimittels führen. Das Vorhandensein dieser Faktoren (sogar eines) kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Es wird nicht empfohlen, Dronedaron und Dabigatran zusammen zu verwenden.
Die gemeinsame Anwendung von Dabigatranetexilat und den folgenden Arzneimitteln kann das Blutungsrisiko erhöhen: Heparinderivate, unfraktioniertes Heparin (außer für Dosen, die zur Aufrechterhaltung der Durchlässigkeit der arteriellen oder venösen Katheter erforderlich sind), Fondaparinux-Natrium, Heparine mit niedrigem Molekulargewicht, Glycoprotein GP IIb-Blocker und diätetische Klebstoffe. Ticagrelor, Dextran, Ticlopidin, Rivaroxaban, P-Glycoproteininhibitoren (Tacrolimus, Itraconazol, Cyclosporin, Nelfinavir, Ritonavi) Saquinavir), Vitamin K-Antagonisten, anderen Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer (einschließlich Aspirin und Clopidogrel), nicht-steroidale Antirheumatika, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitor.
Bei einem erhöhten Blutungsrisiko (z. B. bei einem kürzlich ausgeprägten Trauma, Biopsie, bakterieller Endokarditis) muss der Zustand des Patienten überwacht werden, um Anzeichen von Blutungen rechtzeitig zu erkennen.
Die Verwendung von Fibrinolytika kann nur bei normalen Thrombinwerten, Ekarinovogo-Gerinnungszeit und aktivierter partieller Thromboplastinzeit in Betracht gezogen werden.
Patienten, die das Medikament erhalten, erhöhen das Blutungsrisiko während invasiver Eingriffe oder chirurgischer Operationen. Daher sollte Dabigatranetexilat mindestens einen Tag vor dem Halten abgeschafft werden. Vor umfangreichen Operationen, die eine vollständige Hämostase erfordern, oder bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko, sollte das Arzneimittel 2 bis 4 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Sie müssen wissen, dass die Clearance von Dabigatran bei Nierenversagen verlängert werden kann. Dabigatranetexilat ist bei schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml / min). Wenn das Arzneimittel jedoch immer noch verwendet wird, sollte es mindestens 5 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Aufnahme von Dabigatranetexilat sollte während einer Notoperation vorübergehend unterbrochen werden. Es wird empfohlen, einen chirurgischen Eingriff frühestens 12 Stunden nach der letzten Gabe von Dabigatranetexilat durchzuführen, falls dies möglich ist. Das Blutungsrisiko steigt, wenn die Operation nicht verzögert werden kann. Bewerten Sie in diesem Fall das Verhältnis zwischen der Notwendigkeit von Notfallmaßnahmen und dem Blutungsrisiko.
Eingriffe wie eine Spinalanästhesie können auch die vollständige Wiederherstellung der Hämostase erforderlich machen. Bei wiederholter oder traumatischer spinaler Punktion und längerer Verwendung eines Epiduralkatheters kann das Risiko für die Entwicklung eines Epiduralhämatoms oder einer Wirbelsäulenblutung steigen. Die erste Dosis des Arzneimittels sollte erst 2 Stunden nach Entfernung des Katheters verwendet werden. Die Patienten sollten überwacht werden, um neurologische Symptome auszuschließen, die durch epidurale Hämatome oder Wirbelsäulenblutungen verursacht werden können.
Verwenden Sie Dabigatranetexilat mit Vorsicht für Fahrer von Fahrzeugen und Personen, deren Berufe mit erhöhter Konzentration und psychomotorischer Geschwindigkeit in Verbindung stehen.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit; hämorrhagische Diathese; klinisch signifikante aktive Blutung; spontane oder pharmakologisch induzierte Beeinträchtigung der Hämostase; schweres Nierenversagen (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min); Organschäden infolge klinisch signifikanter Blutungen (einschließlich hämorrhagischem Schlaganfall innerhalb von sechs Monaten vor Behandlungsbeginn); das Vorhandensein maligner Tumoren mit hohem Blutungsrisiko; erhebliches Risiko für starke Blutungen durch kürzlich erfolgte oder bereits bestehende Ulzerationen des Gastrointestinaltrakts; kürzliche Wirbelsäulen- oder Gehirnoperationen oder Augenoperationen, kürzliche intrakranielle Blutungen, kürzliche Schäden am Rückenmark oder Gehirn; angeborene arteriovenöse Defekte; vaskuläre Aneurysmen oder große intrazerebrale oder intravertebrale Gefäßerkrankungen; Verdacht oder das Vorhandensein von Krampfadern der Speiseröhre; gemeinsames Ketoconazol zur systemischen Anwendung, Itraconazol, Cyclosporin, Dronedaron, Tacrolimus; die Verwendung anderer Antikoagulanzien, einschließlich Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (Dalteparin, Enoxaparin und andere), nicht-fraktioniertes Heparin, orale Antikoagulanzien (Rivaroxaban, Warfarin, Apixaban und andere), Heparinderivate (Fondaparinux und andere), mit Ausnahme des im Fall der Verwendung von unfraktioniertem Heparin in Dosen, die zur Aufrechterhaltung des arteriellen oder zentralen Venenkatheters erforderlich sind; das Vorhandensein einer prothetischen Herzklappe; Leberfunktionsstörung und Leberpathologie, die das Überleben beeinflussen können; Alter bis 18 Jahre (klinische Daten liegen nicht vor).

Einschränkungen bei der Verwendung von

Bedingungen, die das Blutungsrisiko erhöhen: mäßig verminderte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–50 ml / min), Alter 75 Jahre und älter, gemeinsame P-Glykoprotein-Inhibitoren (außer den bei Kontraindikationen angegebenen), angeborene oder erworbene Erkrankungen des Blutgerinnungssystems, Körpergewicht unter 50 kg, Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytenfunktionsstörungen, gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Clo Pidogrel, selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer sowie andere Arzneimittel, deren Verwendung die Hämostase stören kann; bakterielle Endokarditis, kürzlich ausgedehntes Trauma oder Biopsie, Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophageale Refluxkrankheit.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Daten zur Anwendung von Dabigatranetexilat während der Schwangerschaft liegen nicht vor. Unbekanntes Risiko beim Menschen. Negative Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung von Neugeborenen oder die Fertilität in experimentellen Studien wurden nicht nachgewiesen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, um den Beginn einer Schwangerschaft während der medikamentösen Therapie auszuschließen. Im Falle einer Schwangerschaft sollte die Einnahme des Arzneimittels abgesetzt werden, außer in Fällen, in denen der beabsichtigte Nutzen für die Mutter höher ist als das mögliche Risiko für den Fötus. Zum Zeitpunkt der Behandlung mit Etexilat von Dabigatran sollte das Stillen gestoppt werden.

Nebenwirkungen von Dabigatranetexilat

Blut und Kreislaufsystem: Thrombozytopenie, Anämie, Blutung, Hämatom, Blutung aus der Wunde.
Nervensystem: Intrakranielle Blutung.
Immunsystem: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Bronchospasmus.
Verdauungssystem: rektale Blutungen, Magen-Darm-Blutungen, Hämorrhoiden Blutungen, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Geschwüre der Schleimhäute des Magen-Darm-Trakt, Übelkeit, gastroösophageale Refluxkrankheit, gastroezofagit, Erbrechen, Erhöhung der Transaminasen, Dysphagie, Hyperbilirubinämie, Verletzung Leberfunktion.
Atmungssystem: Hämoptyse, Nasenbluten.
Muskuloskelettales System: Hämarthrose.
Urogenitalsystem: Hämaturie, Urogenitalblutung.
Haut und Unterhautgewebe: Hauthämorrhagisches Syndrom.
Schäden, Toxizität und Komplikationen aus den Verfahren: Blutungen von der Stelle der Kathetereinführung, Blutungen von der Injektionsstelle, Blutungen von der Operationsstelle aus, posttraumatische Hämatome, Blutungen nach der Wundbehandlung, Hämatome nach der Wundbehandlung, Wundsekret, Wundsekret nach den Behandlungen, postoperative Anämie, Wunddrainage, Drainage nach Wundbehandlung.

Wechselwirkung Dabigatranetexilat mit anderen Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat mit Arzneimitteln (einschließlich Vitamin-K-Antagonisten), die die Gerinnungsprozesse oder die Blutstillung beeinflussen, kann das Blutungsrisiko erheblich erhöhen.
Dabigatranetexilat ist ein Substrat für das Transportmolekül P-Glycoprotein. Die kombinierte Anwendung von P-Glycoprotein-Inhibitoren (Verapamil, Amiodaron, Dronedaron, Chinidin, Clarithromycin, Ketoconazol zur systemischen Anwendung, Ulipristal, Ticagrelor, Tacrolimus, Cyclosporin) erhöht den Serumspiegel von Dabigatran.
Dabigatranetexilat ist kein klinisch signifikanter Inhibitor von P-Glycoprotein. Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet, wenn Dabigatranetexilat und Digoxin, das ein Substrat für P-Glycoprotein ist, gemeinsam genutzt werden. Vandetanib, dessen Ausscheidung unter Beteiligung des P-Glycoproteintransporters erfolgt, kann die Plasmakonzentration von Dabigatranetexilat erhöhen.
Es ist notwendig, zu vermeiden, dass Dabigatranetexilat mit P-Glycoprotein-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut usw.) geteilt wird, da die Wirkung von Dabigatran reduziert ist.
Wenn Sie Dabigatranetexilat und Acetylsalicylsäure gemeinsam nutzen, erhöht Clopidogrel das Blutungsrisiko.
Pantoprazol und andere Protonenpumpenhemmer reduzieren die Fläche unter der Konzentrationskurve - die Zeit von Dabigatranetexilat.

Überdosis

Bei einer Überdosierung von Dabigatranetexilat können sich hämorrhagische Komplikationen entwickeln. Die Abschaffung des Arzneimittels und die Durchführung einer symptomatischen Behandlung; es wird empfohlen, eine angemessene Diurese sicherzustellen; die Auffüllung des zirkulierenden Blutvolumens und die chirurgische Hämostase durchführen; Transfusion von frischem gefrorenem Plasma oder Verwendung von frischem Vollblut ist möglich; rekombinanter Faktor VIIa oder Konzentrate II, IX oder X Koagulationsfaktoren oder Konzentrate des aktivierten Prothrombinkomplexes können verwendet werden; bei Thrombozytopenie kann die Verwendung von Blutplättchenmasse in Betracht gezogen werden; Das Medikament kann während der Hämodialyse ausgeschieden werden, die klinischen Erfahrungen mit der Dialyse bei Überdosierung sind jedoch begrenzt. Ein spezifisches Gegenmittel fehlt.

Dabigatranetexilat (Dabigatranetexilat)

Der Inhalt

Strukturformel

Russischer Name

Lateinischer Name der Substanz Dabigatranetexilat

Chemischer Name

Ethyl 3-<[(2-<[(4-Phenyl) amino] methyl> -1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl) carbonyl] (pyridin-2-ylamino) propanoat (als Mesylat)

Brutto-Formel

Pharmakologische Gruppe der Substanz Dabigatranetexilat

Nosologische Klassifizierung (ICD-10)

CAS-Code

Eigenschaften der Substanz Dabigatranetexilat

Direkter Thrombinhemmer.

Dabigatranetexilatmesilat - von gelbweißem bis gelbem Pulver. Eine gesättigte Lösung in Wasser hat eine Löslichkeit von 1,8 mg / ml. Leicht löslich in Methanol, schlecht löslich in Ethanol und schlecht löslich in Isopropanol. Molekulargewicht - 723,86 (Mesylat); 627,75 (Basis).

Pharmakologie

Dabigatranetexilat ist ein nichtpharmakologisch aktiver Vorläufer der aktiven Form von Dabigatran mit niedrigem Molekulargewicht. Nach Einnahme von Dabigatran wird Etexilat im Gastrointestinaltrakt rasch resorbiert und durch Hydrolyse, katalysiert durch Esterasen, in Leber und Blutplasma in Dabigatran umgewandelt. Dabigatran ist ein starker kompetitiver reversibler direkter Inhibitor von Thrombin und dem Hauptwirkstoff im Blutplasma. Da Thrombin (Serinprotease) während der Koagulation Fibrinogen in Fibrin umwandelt, verhindert die Hemmung der Thrombinaktivität die Bildung eines Thrombus. Dabigatran hat eine hemmende Wirkung auf freies Thrombin, an ein Fibringerinnsel gebundenes Thrombin und Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation. In experimentellen Studien zu verschiedenen Thrombosemodellen in vivo und ex vivo wurden die antithrombotische Wirkung und die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran nach iv-Verabreichung und Dabigatranetexilat nach oraler Verabreichung bestätigt. Ein direkter Zusammenhang zwischen der Konzentration von Dabigatran im Blutplasma und dem Schweregrad der gerinnungshemmenden Wirkung wurde festgestellt. Dabigatran verlängert die APTT, die Ekarinovo-Gerinnungszeit (EVS) und die Thrombinzeit (TV).

Prävention venöser Thromboembolien (VTE) nach Endoprothetik großer Gelenke

Die Ergebnisse klinischer Studien bei Patienten, die sich orthopädischen Operationen unterzogen - der Arthroplastik der Knie- und Hüftgelenke - bestätigten die Beibehaltung der Hämostaseparameter und die Äquivalenz von 75 oder 110 mg Dabigatranetexilat nach 1 bis 4 Stunden nach der Operation und die anschließende Erhaltungsdosis von 150 oder 220 mg einmal täglich 6–10 Tage (bei Operationen am Kniegelenk) und 28–35 Tage (am Hüftgelenk) im Vergleich zu Enoxaparin-Natrium in einer Dosis von 40 mg einmal täglich pro Tag, die am Tag vor und nach der Operation angewendet wurden.

Die Gleichwertigkeit der antithrombotischen Wirkung von Dabigatranetexilat zeigte sich, wenn 150 oder 220 mg verwendet wurden, verglichen mit Natriumenoxaparin in einer Dosis von 40 mg pro Tag, wenn der Hauptendpunkt bewertet wurde, der alle Fälle von VTE und die Gesamtmortalität umfasst.

Prävention von Schlaganfällen und systemischen Thromboembolien bei Patienten mit Vorhofflimmern

Bei einer langen, im Durchschnitt etwa 20 Monate dauernden Anwendung bei Patienten mit Vorhofflimmern und einem mäßigen oder hohen Schlaganfallrisiko oder einer systemischen Thromboembolie wurde gezeigt, dass Dabigatranetexilat in einer Dosis von 110 mg, die zweimal täglich verabreicht wurde, Warfarin zur Vorbeugung von Schlaganfällen und systemisch nicht unterlegen war Thromboembolie bei Patienten mit Vorhofflimmern; Auch in der Dabigatran-Gruppe wurde eine Verringerung des Risikos von intrakraniellen Blutungen und der allgemeinen Blutungsrate beobachtet. Die Verwendung einer höheren Dosis (zweimal täglich 150 mg) reduzierte das Risiko eines ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfalls, der kardiovaskulären Mortalität, intrakraniellen Blutungen und der Blutungshäufigkeit im Vergleich zu Warfarin signifikant. Die niedrigere Dosis von Dabigatran war im Vergleich zu Warfarin durch ein signifikant geringeres Risiko für starke Blutungen gekennzeichnet.

Der klinische Nettoeffekt wurde durch Bestimmung des kombinierten Endpunkts bewertet, einschließlich der Häufigkeit von Schlaganfällen, systemischen Thromboembolien, Lungenthromboembolien, akutem Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Mortalität und starken Blutungen.

Die jährliche Inzidenz dieser Ereignisse bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhielten, war niedriger als bei Patienten, die Warfarin erhielten.

Veränderungen der Laborparameter der Leberfunktion bei mit Dabigatranetexilat behandelten Patienten wurden im Vergleich zu Patienten, die Warfarin erhielten, mit vergleichbarer oder geringerer Häufigkeit beobachtet.

Prävention von Thromboembolien bei Patienten mit prothetischen Herzklappen

In klinischen Studien zur Phase-II-Anwendung von Dabigatran und Warfarin bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, um die Herzklappe durch eine mechanische Prothese zu ersetzen (kürzlich durchgeführte Operationen und Operationen, die vor mehr als drei Monaten durchgeführt wurden), wurde eine Zunahme der Häufigkeit von Thromboembolien und Gesamtblutungen festgestellt (hauptsächlich aufgrund geringfügiger Blutungen) ) bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhalten. In der frühen postoperativen Phase war die Hauptblutung hauptsächlich durch einen hämorrhagischen Erguss im Perikard gekennzeichnet, insbesondere bei Patienten, denen Dabigatranetexilat in der frühen Phase (am 3. Tag) nach einem chirurgischen Ersatz der Herzklappen verschrieben wurde.

Thromboembolische Komplikationen und Blutungen bei Patienten mit prothetischen Herzklappen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dabigatranetexilat wurde in der RE-ALIGN-Studie bewertet, in der Patienten mit Herzklappenprothesen mit Bicuspid-Prothese (die vor mehr als 3 Monaten implantiert oder implantiert worden waren, bevor die Patienten in die Studie eingeschlossen wurden) randomisiert wurden und Warfarin oder Dabigatranetexilat in Dosen von 150 erhielten Zweimal täglich 220 oder 300 mg. Die RE-ALIGN-Studie wurde aufgrund einer höheren Inzidenz von Thromboembolien (Klappenthrombose, Schlaganfall, transitorischem ischämischem Anfall und Myokardinfarkt) und starken Blutungen (hauptsächlich postoperativer Perikarderguss, die ein Eingreifen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts erforderlich machen) in Dabigatran-Behandlungsgruppen vorzeitig beendet Warfarin-Behandlungsgruppe. Diese Blutungen und thromboembolischen Komplikationen wurden sowohl bei Patienten, die innerhalb von drei Tagen nach der Operation zur Implantation einer mechanischen Klappe mit Dabigatranetexilat begannen, als auch bei Patienten, bei denen Klappen mehr als 3 Monate vor der Einbeziehung in die Studie implantiert wurden, festgestellt. In dieser Hinsicht ist die Verwendung von Dabigatranetexilat bei Patienten mit mechanischen Klappenprothesen kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen").

Die Verwendung von Dabigatranetexilat zur Vorbeugung von thromboembolischen Komplikationen bei Patienten mit Vorhofflimmern oder bei anderen Formen von Herzklappenerkrankungen, einschließlich des Vorhandenseins einer Herzklappen-Bioprothese, wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Behandlung der akuten tiefen Venenthrombose (DVT) und / oder Lungenthromboembolie (PE) und Verhütung von Todesfällen, die durch diese Erkrankungen verursacht werden

Die Ergebnisse klinischer Studien bei Patienten mit akutem THV und / oder Lungenembolie, die anfangs mindestens 5 Tage lang parenteral behandelt wurden, bestätigten, dass Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg, das zweimal täglich verabreicht wurde, Warfarin hinsichtlich seiner Wirksamkeit bei der Verringerung nicht unterlegen war die Häufigkeit von rezidivierenden symptomatischen THV und / oder Lungenembolien und Todesfälle aufgrund dieser Erkrankungen während der 6-monatigen Behandlungsperiode. Bei Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, wurden Blutungen viel seltener beobachtet als bei Patienten, die Warfarin erhielten.

Die Inzidenz von Myokardinfarkten war in allen laufenden Studien mit VTE in allen Behandlungsgruppen gering.

Indikatoren für die Leberfunktion. In Studien mit aktiven Vergleichsmedikamenten traten bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhielten, mögliche Veränderungen der Leberfunktionsparameter auf, mit vergleichbarer oder geringerer Häufigkeit als bei Patienten, die Warfarin erhielten. In der Studie mit Placebo gab es zwischen den Gruppen, die Dabigatran und Placebo verwendeten, keine signifikanten Unterschiede bei den Änderungen der Leberfunktionsindikatoren, möglicherweise von klinischer Bedeutung.

Vorbeugung gegen wiederkehrende THV und / oder Lungenembolie und Tod durch diese Krankheiten

Die Ergebnisse einer klinischen Studie an Patienten mit rezidivierendem DVT und PE, die drei bis zwölf Monate lang gerinnungshemmende Therapie erhalten hatten und deren Fortsetzung erforderlich war, bestätigten, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat mit einer Dosis von 150 mg zweimal täglich der therapeutischen Wirkung von Warfarin nicht unterlegen war (p = 0,0135). Bei Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, wurden Blutungen viel seltener beobachtet als bei Patienten, die Warfarin erhielten.

In einer Studie, die Dabigatranetexilat mit Placebo bei Patienten, die bereits 6 bis 18 Monate lang Vitamin-K-Antagonisten erhielten, vergleicht, wurde festgestellt, dass Dabigatran Placebo bei der Verhinderung von rezidivierenden symptomatischen DVT / PELA-Patienten einschließlich Todesfällen mit unbekannter Ursache überlegen war. Die Risikoreduktion für den Behandlungszeitraum betrug 92% (p 80 ml / min.

Bei der Anwendung der Hämodialyse bei Patienten ohne Vorhofflimmern wurde festgestellt, dass die Menge des ausgeschiedenen Arzneimittels proportional zur Geschwindigkeit des Blutflusses ist. Dialysedauer bei einer Dialysatflussrate von 700 ml / min. betrug 4 h und die Blutflussrate betrug 200 ml / min oder 350–390 ml / min. Dies führte zur Entfernung von 50- bzw. 60% -Konzentrationen an freiem und Gesamtdabigatran. Die Antikoagulansaktivität von Dabigatran nahm mit abnehmenden Plasmakonzentrationen ab, die Beziehung zwischen PK und PD änderte sich nicht.

Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (7–9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) hat sich die Konzentration von Dabigatran im Blutplasma im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung nicht verändert.

Körpergewicht In Studien war die Basalkonzentration von Dabigatran bei Patienten mit einem Gewicht von> 100 kg um etwa 20% niedriger als bei Patienten mit einem Gewicht von 50–100 kg. Das Körpergewicht der meisten Patienten (80,8%) betrug ≥50–12 Monate bei 4936, 4939 und 5193 Patienten,> 24 Monate bei 2387, 2405 und 2470 Patienten mit einer durchschnittlichen Exposition von 20,5; 20,3 und 21,3 Monate, insgesamt Personen-Jahre 10.242; 10,261 und 10,659.

Beendigung des Drogenkonsums in der Studie RE-LY

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, betrug 21% für diejenigen, die Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg einnahmen, und 16% für diejenigen, die Warfarin erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Dabigatranetexilat führten, waren Blutungen und gastrointestinale Ereignisse (z. B. Dyspepsie, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch, Magen-Darm-Blutungen, Durchfall).

Angaben zur Dosierung von 110 mg Dabigatranetexilat sind begrenzt, da diese Dosis nicht für die Anwendung dieser Indikation zugelassen ist.

Im Folgenden sind Daten zur Häufigkeit schwerer Blutungen während des Behandlungszeitraums in der RE-LY-Studie aufgeführt. Große Blutungen wurden als Blutungen definiert, die von einem oder mehreren der folgenden Symptome begleitet wurden: Abnahme des Hämoglobinspiegels von ≥ 2 g / dl, Transfusion von ≥ 2 Einheiten roter Blutkörperchen, Blutungen in einem lebenswichtigen Bereich oder mit tödlichem Ausgang. Zu intrakraniellen Blutungen gehörten intrazerebrale (hämorrhagischer Schlaganfall), Subarachnoidal- und Subduralblutungen.

Bestätigte Fälle von starken Blutungen bei Patienten 1 während des Behandlungszeitraums

Neben dem Titel wurde die Anzahl der Patienten angegeben, bei denen eine starke Blutung bei der Einnahme von Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg festgestellt wurde. in Klammern - Häufigkeit dieser Blutung in Prozent pro 100 Personenjahre (%) 2; durch Kommas getrennt - ähnliche Daten in der Patientengruppe, die Warfarin verwendet; im Folgenden das Risiko-Verhältnis von Dabigatranetexilat / Warfarin (95% CI).

Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg wurde von 6059 Patienten, Warfarin - 5998 Patienten, eingenommen.

Hauptblutung 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Intrakranielle Blutung 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Hämorrhagischer Schlaganfall 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Andere Arten von intrakraniellen Blutungen: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Gastrointestinale Blutung: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Tödliche Blutung 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Intrakranielle Blutung: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Extrakranielle Blutung 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Patienten während der Behandlung oder für 2 Tage nach Beendigung der Studie. Fälle von starken Blutungen innerhalb jeder Unterkategorie wurden einmal für einen Patienten gezählt, aber die Patienten hatten möglicherweise Blutungen aus mehreren Unterkategorien.

2 Jährliche Veranstaltungshäufigkeit pro 100 Patientenjahre = 100 × Anzahl der Teilnehmer mit der Veranstaltung / Personenjahre. Personenjahre wurden definiert als die kumulierte Anzahl von Tagen von der ersten Dosis des Arzneimittels bis zum Tag des Beginns des Ereignisses, dem Tag der letzten Dosis des Arzneimittels + 2, dem Todesdatum (jedes Datum, das zuerst eintritt) bei allen behandelten Patienten geteilt durch 365,25. Bei wiederholten Ereignissen derselben Kategorie wurde das erste Ereignis berücksichtigt.

3 Definiert als Blutung, begleitet von einem oder mehreren der folgenden Symptome: Abnahme des Hämoglobinspiegels um ≥ 2 g / dl, Transfusion von ≥ 2 Einheiten roter Blutkörperchen, Blutung in einem lebenswichtigen Bereich oder bei tödlichem Ausgang.

4 Intrakranielle Blutungen umfassten intrazerebrale (hämorrhagischer Schlaganfall), Subarachnoidal- und Subduralblutungen.

5 Nach den Ergebnissen der Analyse, die während der Behandlung auf der Grundlage der Sicherheit in der Bevölkerung durchgeführt wurde.

6 Tödliche Blutungen: Festgestellte starke Blutungen, wie oben definiert, wobei der Forscher den tödlichen Ausgang angab, dessen Hauptursache die Blutung war.

7 Extrakranielle tödliche Blutungen: starke Blutungen, wie oben definiert, und eine Todesanzeige, deren Hauptursache die Blutung war, jedoch ohne die Symptome einer intrakraniellen Blutung, die auf der klinischen Beurteilung des Forschers beruhte.

Bei Patienten, die Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg erhielten, wurde ein höheres Maß an gastrointestinalen Blutungen beobachtet als bei Patienten, die Warfarin erhielten (6,6 vs. 4,2%).

Das Risiko einer starken Blutung war bei der Einnahme von Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg und Warfarin in allen durch Grundlinienmerkmale definierten Hauptuntergruppen ähnlich, mit Ausnahme des Alters, wo bei der Einnahme von Dabigatranetexilat die Tendenz zu einer stärkeren Häufigkeit von Blutungen bestand (Hazard Ratio 1,2; 95) % CI: 1 bis 1,5) für Patienten ≥75 Jahre.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Patienten, die Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg erhielten, hatten häufiger gastrointestinale Nebenwirkungen (35 gegenüber 24% der Patienten, die Warfarin erhielten). Dies waren normalerweise Dyspepsie (einschließlich Schmerzen im Oberbauch, Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden und epigastrische Beschwerden) und gastritisähnliche Symptome (einschließlich GERD, Ösophagitis, erosive Gastritis, Magenblutungen, hämorrhagische Gastritis, hämorrhagische erosive Gastritis, Geschwür) GIT).

In der Studie RE-LY wurde über Überempfindlichkeit gegen Drogen (einschließlich Urtikaria, Hautausschlag und Pruritus), allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion und anaphylaktischer Schock in 3 berichtet.

Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg nahm 2553 Patienten, Warfarin - 2554 Patienten.

Hauptblutung 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Tödliche Blutungen: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Blutung im vitalen Bereich oder Organ: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Reduktion von Hb ≥ 2 g / dL oder Transfusion ≥ 2 Einheiten Vollblut oder Erythrozyten: 32 (1,3), 38 (1,5).

Starke Blutung in verschiedenen Bereichen 2

- Intracranial: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitoneal: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Intraartikulär: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskulär: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Gastrointestinal: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenital: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Andere: 8 (0,3), 8 (0,3).

Klinisch signifikante Blutungen, die nicht mit großen Blutungen zusammenhängen: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Jede Blutung: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Hinweis: Bei starker Blutung können mehrere Kriterien erfüllt sein.

1 Patienten mit mindestens einer schweren Blutung.

2 Der Blutungsbereich wird vom Auswerter angegeben. Patienten können an mehr als einer Stelle Blutungen haben.

2 Vertrauensintervall.

Die Häufigkeit einer gastrointestinalen Blutung bei Patienten, die Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg erhielten, betrug 3,1% (2,4% bei Warfarin).

RE-MEDY- und RE-SONATE-Studien enthielten Informationen zur Sicherheit der Anwendung von Dabigatranetexilat, um das Risiko von rezidivierenden DVT und PE zu reduzieren.

Die RE-MEDY-Studie ist eine aktive kontrollierte Studie (Warfarin), in der 1430 Patienten, die zuvor eine orale Antikoagulanzientherapie für 3–12 Monate erhalten hatten, Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich erhielten. Bei Patienten, die in die RE-MEDY-Studie eingeschlossen waren, betrug die Dauer der kombinierten Behandlung> 3 Jahre, die durchschnittliche Exposition betrug 473 Tage.

Das folgende ist eine Studie von RE-MEDY über die Häufigkeit von Blutungen.

Neben dem Namen wurde die Anzahl der Patienten angegeben, bei denen unter Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich Blutungen auftraten. in Klammern - die Häufigkeit dieser Blutung in Prozent; durch Kommas getrennt - ähnliche Daten in der Patientengruppe, die Warfarin verwendet; im Folgenden die Risikokennziffer (95% CI) 3.

Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg wurde bei 1430 Patienten, Warfarin - 1426 Patienten, eingenommen.

Hauptblutung 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Tödliche Blutungen: 0,1 (0,1).

- Blutung im vitalen Bereich oder Organ: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Reduktion des Hb-Spiegels ≥ 2 g / dL oder Transfusion ≥ 2 Einheiten Vollblut oder rote Blutkörperchen: 7 (0,5), 16 (1,1).

Große Blutung in verschiedenen Bereichen 2.

- Intracranial: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraokular: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitoneal: 0,1 (0,1).

- Intraartikulär: 0, 2 (0,1).

- Intramuskulär: 0, 4 (0,3).

- Gastrointestinal: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenital: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Andere: 2 (0,1), 4 (0,3).

Klinisch signifikante Blutungen, die nicht im Zusammenhang mit großen Blutungen stehen: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Irgendwelche Blutungen: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Hinweis: Bei starker Blutung können mehrere Kriterien erfüllt sein.

1 Patienten mit mindestens einer schweren Blutung.

2 Der Blutungsbereich wird vom Auswerter angegeben. Patienten können an mehr als einer Stelle Blutungen haben.

3 Vertrauensintervall.

In der RE-MEDY-Studie betrug die Häufigkeit einer gastrointestinalen Blutung bei Patienten, die Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg erhielten, 3,1% (gegenüber 2,2% bei der Anwendung von Warfarin).

RE-SONATE ist eine placebokontrollierte Studie, in der 684 Patienten Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich nach 6–18 Monaten oraler Antikoagulanzientherapie erhielten. Bei den in die RE-SONATE-Studie eingeschlossenen Patienten betrug die Dauer der kombinierten Behandlung bis zu 9 Monate, der durchschnittliche Expositionswert betrug 165 Tage.

Das folgende ist eine Studie von RE-SONATE über die Häufigkeit von Blutungen.

Neben dem Namen wurde die Anzahl der Patienten, bei denen unter Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich Blutungen erhalten wurden, in Klammern als Prozentsatz dieser Blutungen in Prozent angegeben, gefolgt von kommaähnlichen Daten in der Gruppe der Patienten, die Warfarin eingenommen hatten (95% CI) 3.

Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg nahm 684 Patienten, Warfarin - 659 Patienten.

Schwere Blutungen 1: 2 (0,3), 0.

Blutung im vitalen Bereich oder Organ: 0, 0.

Gastrointestinal: 2 (0,3), 0.

Klinisch signifikante Blutung, die nicht mit großen Blutungen zusammenhängt: 34 (5), 13 (2), 2.54 (1.34; 4.82).

Eventuelle Blutungen: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).

Hinweis: Bei starker Blutung können mehrere Kriterien erfüllt sein.

1 Patienten mit mindestens einer schweren Blutung.

2 Der Blutungsbereich wird vom Auswerter angegeben. Patienten können an mehr als einer Stelle Blutungen haben.

3 Vertrauensintervall.

In der RE-SONATE-Studie betrug die Häufigkeit von gastrointestinalen Blutungen bei Patienten, die Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg erhielten, 0,7% (0,3% im Vergleich zu Placebo).

Klinische Fälle von Herzinfarkt

In aktiv-kontrollierten Studien bei Patienten mit VTE wurde bei Patienten, die Dabigatranetexilat [20 (0,66 pro 100 Patientenjahre)] erhielten, eine höhere Inzidenz von klinisch signifikantem Myokardinfarkt festgestellt als bei Patienten, die Warfarin erhielten [5 (0,17) pro 100 Patientenjahre)]. In einer placebokontrollierten Studie wurde bei Patienten, die Dabigatranetexilat [1 (0,32 pro 100 Patientenjahre)] erhielten, und bei Patienten, die Placebo erhielten, eine ähnliche Inzidenz von nicht tödlichen und tödlichen, klinisch signifikanten Myokardinfarkten festgestellt 100 Patientenjahre)].

Gastrointestinale Nebenwirkungen

In vier Basisstudien hatten Patienten, die Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg erhielten, eine ähnliche Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen (24,7 gegenüber 22,7% bei Patienten, die Warfarin erhielten). Dyspepsie (einschließlich Schmerzen im Oberbauch, Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden und epigastrische Beschwerden) wurde bei 7,5% der Patienten, die Dabigatranetexilat einnahmen, gegenüber 5,5% bei Warfarin, gastritisähnlichen Symptomen (einschließlich Gastritis, GERD, Ösophagitis) beobachtet, erosive Gastritis und Blutungen) wurden in 3% der Fälle im Vergleich zu 1,7% beobachtet.

In 4 Basisstudien wurden bei 0,1% der Patienten, die Dabigatran-Etexilat erhielten, eine Überempfindlichkeit gegen Drogen (einschließlich Urtikaria, Hautausschlag und Juckreiz), allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion und anaphylaktischer Schock beobachtet.

Vorbeugung von DVT und PEH nach Hüftgelenkprothetik

In zwei doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien mit Dabigatranetexilat (RE-NOVATE und RE-NOVATE II) gab es 5476 Patienten. Die demographischen Merkmale waren in diesen Studien sowohl zwischen den Studien als auch zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich. Etwa 45,3% der Patienten waren männlich, das Durchschnittsalter betrug 63,2 Jahre. Die meisten Patienten waren Kaukasier (96,1%), 3,6% Mongoloid und 0,3% Negroid mit einem durchschnittlichen Cl-Kreatinin von 92 ml / min.

Fälle von Blutungen in den Studien RE-NOVATE und RE-NOVATE II wurden als schwere Blutungen eingestuft, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: tödliche Blutungen; symptomatische Blutung in einem vitalen Bereich oder Organ (intraokulare, intrakranielle, intraspinale oder retroperitoneale Blutung); Blutung, die zu einer Abnahme des Hb-Spiegels um ≥ 2 g / dl (1,24 mmol / l) oder mehr führt; was zur Transfusion von 2 oder mehr Einheiten Vollblut oder roten Blutkörperchen führt; Abbruch der Behandlung; Reoperation verursachen.

Um die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat zur Vorbeugung von DVT und PE zu bewerten, wurde bei Patienten, die sich einem Hüftgelenksersatz unterzogen, in der Studie RE-NOVATE Dabigatranetexilat 1–4 Stunden nach der Operation oral mit 75 mg und dann einmal täglich mit 150 mg verglichen, Dabigatranetexilat in einer Dosis von 110 mg oral nach 1–4 Stunden nach der Operation und dann 220 mg einmal täglich und Enoxaparin-Natrium bei s / c-Verabreichung von 40 mg einmal täglich ab dem Abend vor der Operation. In der Studie RE-NOVATE II zur Beurteilung der Wirksamkeit von Dabigatranetexilat bei der Prävention von DVT und PE wurde Dabigatranetexilat bei Patienten, die sich einer Hüftgelenksoperation unterziehen, in einer Dosis von 110 mg oral 1–4 Stunden nach der Operation und dann einmal täglich mit 220 mg verglichen Enoxaparin-Natrium s / c 40 mg einmal täglich ab dem Abend vor der Operation. In den RE-NOVATE- und RE-NOVATE-II-Studien erhielten die Patienten für 28–35 Tage Dabigatranetexilat oder Enoxaparin-Natrium mit einer durchschnittlichen Exposition von 33 Tagen.

Die folgenden Daten zeigen die Anzahl der Patienten, die in den Studien RE-NOVATE und RE-NOVATE II Blutungen hatten. Neben dem Namen steht die Anzahl der Patienten, bei denen während der Einnahme von Dabigatranetexilat Blutungen aufgezeichnet wurden. in Klammern - die Häufigkeit dieser Blutung in Prozent; durch Kommas getrennt - ähnliche Daten in der Gruppe der Patienten, die Enoxaparin-Natrium einnahmen.

Blutungen in der RE-NOVATE-Studie

Dabigatranetexilat in einer Dosis von 220 mg wurde von 1146 Patienten, Enoxaparin-Natrium - 1154 Patienten, eingenommen.

Hauptblutung: 23 (2), 18 (1.6).

Klinisch signifikante geringfügige Blutungen: 48 (4.2), 40 (3.5).

Jede Blutung: 141 (12.3), 132 (11.4).

Fälle von Blutungen in der Studie RE-NOVATE II

Dabigatranetexilat in einer Dosis von 220 mg erhielt 1010 Patienten, Enoxaparin-Natrium - 1003 Patienten.

Hauptblutung: 14 (1,4), 9 (0,9).

Klinisch signifikante geringfügige Blutungen: 26 (2,6), 20 (2).

Jegliche Blutung: 98 (9,7), 83 (8,3).

In zwei Studien war die Häufigkeit schwerer gastrointestinaler Blutungen bei Patienten, die mit Dabigatranetexilat und Enoxaparin-Natrium behandelt wurden, die gleiche (0,1%). Die Häufigkeit jeder gastrointestinalen Blutung betrug 1,4%, wobei Dabigatranetexilat bei einer Dosis von 220 mg und 0 verabreicht wurde 9% - bei Verwendung von Enoxaparin-Natrium.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

In zwei Studien betrug die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen bei Patienten, die Dabigatranetexilat in einer Dosis von 220 mg erhielten, und Enoxaparin-Natrium 39,5% bzw. 39,5%. Dyspepsie (einschließlich Schmerzen im Oberbauch, Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden und epigastrischen Beschwerden) wurde bei 4,1% der Patienten, die Dabigatranetexilat in einer Dosis von 220 mg erhielten, und bei 3,8% der Patienten, die Enoxaparin-Natrium erhielten, aufgezeichnet. gastritisähnliche Symptome (einschließlich Gastritis, GERD, Ösophagitis, erosive Gastritis und Magenblutungen) - 0,6% gegenüber 1%.

In zwei Studien zu Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Medikament (wie Urtikaria, Hautausschlag und Juckreiz) wurden bei 0,3% der Patienten beobachtet, die Dabigatranetexilat in einer Dosis von 220 mg erhielten.

Klinische Fälle von Herzinfarkt

In zwei Studien wurde die Entwicklung eines Herzinfarkts bei 2 (0,1%) Patienten, die Dabigatranetexilat in einer Dosis von 220 mg erhielten, und bei 6 (0,3%) Patienten, die Enoxaparin-Natrium erhielten, berichtet.

Weitere Nebenwirkungen wurden in der Zeit nach der Markteinführung von Dabigatranetexilat festgestellt. Da Berichte über diese Reaktionen freiwillig von einer Population unsicherer Größe eingehen, ist es normalerweise nicht möglich, deren Häufigkeit zuverlässig einzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Wirkung des Arzneimittels herzustellen.

Die Patienten hatten die folgenden Nebenwirkungen: Angioödem, Thrombozytopenie, Ösophagus-Geschwür.

Interaktion

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht durch Enzyme der mikrosomalen Oxidation der Leber metabolisiert und sind weder Induktoren noch Inhibitoren der Aktivität von Cytochrom-P450-Isoenzymen. Es wird daher davon ausgegangen, dass Dabigatran klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Medikamenten fehlen, deren Metabolismus von Cytochrom-P450-Isoenzymen durchgeführt wird. In klinischen Studien mit gesunden Freiwilligen wurde keine Interaktion von Dabigatran mit Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Diclofenac (CYP2C9-Substrat) festgestellt.

Wechselwirkungen mit P-gp-Inhibitoren / Induktoren: Das Substrat für das P-gp-Transportmolekül ist ein Dabigatranetexilat-Prodrug, nicht jedoch Dabigatran. Daher wurde die gemeinsame Verwendung mit Inhibitoren und Induktoren des P-gp-Transporters untersucht. Die gleichzeitige Verwendung von P-gp-Inhibitoren (Amiodaron, Verapamil, Chinidin, Ketoconazol zur systemischen Anwendung, Dronedaron, Ticagrelor und Clarithromycin) führt zu einer Erhöhung der Konzentration von Dabigatran im Blutplasma.

Gleichzeitige Anwendung mit P-gp-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung mit solchen P-gp-Inhibitoren wie Ketoconazol zur systemischen Anwendung, Cyclosporin, Itraconazol, Tacrolimus und Dronedaron ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit P-gp-Inhibitoren (z. B. Amiodaron, Chinidin, Verapamil und Ticagrelor) ist Vorsicht geboten.

Amiodaron. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit einer Einzeldosis von Amiodaron (600 mg), die oral eingenommen wurde, änderten sich der Grad und die Resorptionsrate von Amiodaron und seinem aktiven Metaboliten Deethylamidaron nicht. AUC- und C-Werte_max Dabigatran stieg etwa um das 1,6- bzw. 1,5-fache (60 bzw. 50%).

In der Studie an Patienten mit Vorhofflimmern stieg die Konzentration von Dabigatran um nicht mehr als 14% an, ein Anstieg des Blutungsrisikos wurde nicht registriert. Es wird empfohlen, Patienten mit Amiodaron und Dabigatranetexilat gleichzeitig auf das Blutungsrisiko zu überwachen, insbesondere bei Nierenversagen (von leicht bis mittelschwer).

Dronedarone. Nach der gleichzeitigen Anwendung von Dabigatranetexilat und Dronedaron in einer Dosis von 400 mg einmalig, AUC _{0 - ∞} und C_max Dabigatran stieg um das 2,1- bzw. 1,9-fache (um 114 bzw. 87%) und nach wiederholter Anwendung von Dronedaron in einer Dosis von 400 mg pro Tag um das 2,4- bzw. 2,3-fache (um 136 bzw. 125%). Nach einmaliger und wiederholter Anwendung von Dronedaron 2 Stunden nach Einnahme von AUC von Dabigatranetexilat _{0 - ∞} 1,3- bzw. 1,6-fach erhöht. Dronedaron beeinflusste das endgültige T nicht_1/2 und renale Clearance von Dabigatran. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Dronedaron ist kontraindiziert.

Ticagrelor Nach der gleichzeitigen Anwendung einer Einzeldosis (75 mg) Dabigatranetexilat mit einer Beladungsdosis von Ticagrelor (180 mg) AUC-Werten _{0 - ∞} und C_max Dabigatran erhöht sich um das 1,73- bzw. 1,95-fache (73 und 95%). Nach wiederholter Verabreichung von Ticagrelor (zweimal täglich 90 mg) erhöhte sich die Dabigatran-Exposition (für AUC) _{0 - ∞} und C_max) sank auf 1,56-fach (bis zu 56%) und bis zu 1,46-fach (bis zu 46%).

Die Konzentration von Dabigatran bei gesunden Freiwilligen stieg in Kombination mit einem Ticagrelor im Steady State um das 1,26-fache (bis zu 26%) oder 1,4-fache (bis zu 49%) bei Verwendung einer Ladedosis von Ticagrelor mit der kombinierten Anwendung von Dabigatranetexilat in einer Dosis von 110 mg zweimal täglich. Der Konzentrationsanstieg war weniger ausgeprägt, wenn die Ladedosis (180 mg) Ticagrelor 2 Stunden nach Einnahme von Dabigatran (bis zu 27%) eingenommen wurde. Die kombinierte Verabreichung einer Ladedosis (180 mg) Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) erhöhte die AUC-Werte _{τ ss} und C_{max, ss} Dabigatran 1,49 bzw. 1,65-fach (+49 und 65%) im Vergleich zur alleinigen Einnahme von Dabigatranetexilat. Wenn eine Ladedosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach Einnahme von 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady-State) verabreicht wurde, stieg der Grad der AUC _{τ ss} und C_{max, ss} Dabigatran nahm im Vergleich zur Einnahme von Dabigatranetexilat auf das 1,27fache bzw. 1,24fache (+ 27% bzw. 24%) ab. Die gleichzeitige Anwendung von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich (Erhaltungsdosis) mit 110 mg Dabigatranetexilat erhöhte die korrigierten AUC-Werte _{τ ss} und C_{max, ss} 1,26- bzw. 1,29-fach verglichen mit der Einnahme von Dabigatranetexilat.

Verapamil Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit Verapamil werden die Werte für C oral verabreicht_max und AUC von Dabigatran erhöhten sich abhängig von der Zeit der Anwendung und LF Verapamil.

Die größte Zunahme der Wirkung von Dabigatran wurde beobachtet, wenn die erste Dosis von Verapamil in LF mit sofortiger Freisetzung angewendet wurde. Diese wurde 1 Stunde vor der Einnahme von Dabigatranetexilat (C) verabreicht_max um 180% erhöht, eine AUC - um 150%). Bei der Verwendung von LF Verapamil mit langsamer Freisetzung nahm dieser Effekt schrittweise ab (C_max um 90% erhöht, eine AUC - um 70%) sowie bei der Verwendung mehrerer Verapamil-Dosen (c_max um 60% erhöht, eine AUC - um 50%), was durch die Induktion von P-gp im Gastrointestinaltrakt bei längerer Anwendung von Verapamil erklärt werden kann.

Bei der Verwendung von Verapamil 2 Stunden nach Einnahme von Dabigatranetexilat wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet (C_max um 10% und AUC um 20% erhöht), da Dabigatran nach 2 Stunden vollständig resorbiert ist.

In der Studie an Patienten mit Vorhofflimmern stieg die Konzentration von Dabigatran um nicht mehr als 21% an, ein Anstieg des Blutungsrisikos wurde nicht registriert.

Es liegen keine Daten zur Interaktion von Dabigatranetexilat mit Verapamil vor, die parenteral verabreicht werden. keine klinisch signifikante Wechselwirkung erwartet.

Ketoconazol Ketoconazol zur systemischen Anwendung nach einer Einzeldosis von 400 mg erhöht die AUC _{0 - ∞} und C_max Dabigatran etwa 2,4-fach (138 bzw. 135%) und nach wiederholter Verabreichung von Ketoconazol in einer Dosis von 400 mg pro Tag - etwa 2,5-fach (153 bzw. 149%). Ketoconazol hatte keinen Einfluss auf T_max und letzte T_1/2. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Ketoconazol zur systemischen Anwendung ist kontraindiziert.

Clarithromycin Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich mit Dabigatranetexilat wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet (C_max erhöhte sich um 15%, eine AUC (um 19%).

Chinidin. AUC-Werte _{τ ss} und C_{max, ss} Bei gleichzeitiger Anwendung mit Chinidin in einer Dosis von 200 mg alle 2 Stunden bis zur Erreichung einer Gesamtdosis von 1000 mg erhöhte sich Dabigatran bei zweimaliger Anwendung 2-mal täglich um durchschnittlich 53 bzw. 56%.

Die Wechselwirkung mit Itraconazol, Tacrolimus und Cyclosporin wurde nicht untersucht, aber von In-vitro-Daten können wir einen ähnlichen Effekt sowie von der Wechselwirkung mit Ketoconazol erwarten. Die gleichzeitige Verwendung dieser P-gp-Inhibitoren ist kontraindiziert.

Gleichzeitige Verwendung mit Substraten für P-gp

Digoxin. In einer Studie unter Beteiligung von 24 gesunden Probanden wurden bei gleichzeitiger Verschreibung von Dabigatranetexilat mit Digoxin keine Veränderungen der Digoxinkonzentration und klinisch signifikante Veränderungen der Dabigatrankonzentration beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit Digoxin, einem Substrat von P-gp, wurde keine pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Weder Dabigatran- noch Dabigatranetexilat-Prodrug sind klinisch signifikante Inhibitoren von P-gp.

Gleichzeitige Verwendung mit P-GP-Induktivitäten

Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und P-gp-Induktoren sollte vermieden werden, da die kombinierte Anwendung die Wirkungen von Dabigatran verringert (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

Rifampicin Die vorläufige Anwendung des Testinduktors Rifampicin in einer Dosis von 600 mg pro Tag über 7 Tage führte zu einer Verringerung der Auswirkungen von Dabigatran. Nach der Aufhebung von Rifampicin nahm dieser induktive Effekt ab, am 7. Tag war der Effekt von Dabigatran nahe am Ausgangswert. In den nächsten 7 Tagen wurde keine weitere Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Dabigatran beobachtet.

Nach 7 Tagen Behandlung mit Rifampicin in einer Dosis von 600 mg täglich AUC _{0 - ∞} und C_max Insgesamt wurde Dabigatran um 67 bzw. 66% reduziert.

Es wird davon ausgegangen, dass andere P-gp-Induktoren wie Johanniskraut oder Carbamat auch die Konzentration von Dabigatran im Blutplasma reduzieren können und mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Gleichzeitige Anwendung mit Antithrombozytenaggregaten

Die kombinierte Anwendung von Dabigatranetexilat mit Arzneimitteln, die die Hämostase oder das Gerinnungssystem beeinflussen, einschließlich unfraktioniertem Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, ASS, NSAIDs und Vitamin-K-Antagonisten, kann das Blutungsrisiko erheblich erhöhen.

Nicht fraktioniertes Heparin. Kann in Dosen verwendet werden, die zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des zentralvenösen oder arteriellen Katheters erforderlich sind.

ASC. In einer randomisierten Phase-II-Studie zur gemeinsamen Anwendung von ASS wurde der Effekt der gleichzeitigen Anwendung von Dabigatranetexilat und ASS auf das Blutungsrisiko bei Patienten mit Vorhofflimmern untersucht. Bei der Untersuchung der gleichzeitigen Anwendung von Dabigatranetexilat in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich und ASS bei Patienten mit Vorhofflimmern wurde festgestellt, dass das Blutungsrisiko von 12 bis 18% (bei Verwendung von ASS in einer Dosis von 81 mg) und bis zu 24% (bei Verwendung von ASS) ansteigen kann bei einer Dosis von 325 mg).

NSAIDs. Die NSAIDs, die nach einer Operation für eine kurzzeitige Analgesie verwendet wurden, erhöhten das Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat nicht. Eine längere Anwendung von NSAIDs erhöhte das Blutungsrisiko um etwa 50%, beide bei kombinierter Anwendung von Dabigatranetexilat und Warfarin.

In Verbindung mit NSAIDs ist eine sorgfältige Überwachung der Blutungszeichen aufgrund des Entwicklungsrisikos erforderlich (T_1/2 mehr als 12 Stunden).

Heparin mit niedrigem Molekulargewicht. Spezielle Studien zur gleichzeitigen Anwendung von Dabigatranetexilat und Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht wie Enoxaparin-Natrium wurden nicht durchgeführt.

24 Stunden nach einer dreitägigen Behandlung (40 mg einmal täglich) mit Enoxaparin-Natrium war die Exposition von Dabigatran niedriger als nach einer Einzeldosis von 220 mg Dabigatranetexilat.

Im Vergleich zur Behandlung mit Dabigatranetexilat allein wurde nach Anwendung von Dabigatranetexilat mit Enoxaparin-Natrium eine hohe Anti-FXa / FII-Aktivität beobachtet. Es wird angenommen, dass dies auf die Wirkung von Enoxaparin-Natrium zurückzuführen ist und keine klinische Bedeutung hat. Andere Tests, die mit der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran verbunden waren, änderten sich im Vergleich zur vorherigen Behandlung mit Enoxaparin-Natrium nicht signifikant.

Clopidogrel Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel im Vergleich zur Clopidogrel-Monotherapie nicht zu einer zusätzlichen Verlängerung der Zeit der Kapillarblutung führt. Zusätzlich werden AUC-Werte angezeigt. _{τ ss} und C_{max, ss} Dabigatran sowie die Blutgerinnungsparameter, die zur Beurteilung der Wirkung von Dabigatran (APTT, EMU oder TB (anti-FIIa)) sowie der Hemmung der Thrombozytenaggregation (der Hauptindikator des Clopidogrel-Effekts) während der Kombinationstherapie überwacht wurden, veränderten sich im Vergleich zu den entsprechenden Indikatoren in der Monotherapie nicht Bei Verwendung der Beladungsdosis von Clopidogrel (300 oder 600 mg) AUC-Werte _{τ ss} und C_{max, ss} Dabigatran stieg um 30–40%.

Gleichzeitige Anwendung mit Medikamenten, die den pH-Wert des Mageninhalts erhöhen

Die Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Dabigatran während der Populationsanalyse unter dem Einfluss von Protonenpumpenhemmern und Antacida-Mitteln waren klinisch unbedeutend, da der Schweregrad dieser Änderungen gering war (die Abnahme der Bioverfügbarkeit war bei der Verschreibung von Antazida und der Verwendung von Protonenpumpenhemmern nicht signifikant und betrug 14,6%)..

Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Verwendung von Protonenpumpenhemmern nicht mit einer Abnahme der Konzentration von Dabigatran einhergeht und im Durchschnitt die Plasmakonzentration nur geringfügig (um 11%) verringert. Daher scheint die gleichzeitige Verwendung von Protonenpumpenhemmern, insbesondere im Vergleich zu Warfarin, nicht zu einem Anstieg der Schlaganfallinzidenz oder zu systemischen Thromboembolien zu führen, und folglich hat eine durch die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol verursachte Abnahme der Bioverfügbarkeit von Dabigatran wahrscheinlich keine klinische Bedeutung.

Pantoprazol. Bei der kombinierten Anwendung von Dabigatranetexilat und Pantoprazol wurde eine Abnahme der AUC von Dabigatran um 30% beobachtet. Pantoprazol und andere Protonenpumpenhemmer wurden in klinischen Studien zusammen mit Dabigatranetexilat angewendet, es wurden keine Auswirkungen auf das Blutungsrisiko oder die Wirksamkeit beobachtet.

Ranitidin Ranitidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat keinen signifikanten Einfluss auf den Absorptionsgrad von Dabigatran.

Überdosis

Eine Überdosierung bei der Anwendung von Dabigatranetexilat kann aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften des Arzneimittels von hämorrhagischen Komplikationen begleitet sein. Wenn Blutungen auftreten, beenden Sie die Verwendung. Symptomatische Behandlung ist angezeigt. Angesichts des Hauptweges der Elimination von Dabigatran (Niere) wird empfohlen, eine angemessene Diurese sicherzustellen. Die chirurgische Hämostase und die Auffüllung des BCC werden durchgeführt. Es ist möglich, frisches Vollblut oder die Transfusion von frischem gefrorenem Plasma zu verwenden. Da Dabigatran eine geringe Fähigkeit zur Bindung an Plasmaproteine ​​besitzt, kann es während der Hämodialyse eliminiert werden. Die klinischen Erfahrungen mit der Dialyse sind in diesen Situationen jedoch begrenzt (siehe „Pharmakokinetik“).

Bei einer Überdosierung von Dabigatranetexilat können Gerinnungsfaktorkonzentrate (aktiviert oder nicht aktiviert) oder rekombinanter Faktor VIIa verwendet werden. Es gibt experimentelle Daten, die die Wirksamkeit dieser Mittel bei der Beseitigung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran bestätigen, es wurden jedoch keine speziellen klinischen Studien durchgeführt.

Im Falle einer Thrombozytopenie oder bei Verwendung von lang wirkenden Antithrombozytenaggregaten kann die Verwendung einer Blutplättchenmasse in Betracht gezogen werden. Für Situationen, in denen eine schnelle Beseitigung der Aktivität erforderlich ist, gibt es ein spezifisches Gegenmittel gegen Dabigatran (Idarucizumab), das ein Antagonist der pharmakodynamischen Wirkung von Dabigatran ist.

Weg der Verwaltung

Vorsichtsmaßnahmen für die Substanz Dabigatranetexilat

Ein vorzeitiger Abbruch von Dabigatranetexilat erhöht das Risiko thrombotischer Komplikationen.

Ein vorzeitiges Absetzen eines oralen Antikoagulans, einschließlich Dabigatranetexilat, bei Fehlen einer ausreichenden alternativen Antikoagulanzientherapie erhöht das Thromboserisiko. Wenn Dabigatranetexilat aus einem anderen Grund als einer pathologischen Blutung oder einem Abbruch der Therapie abgesetzt wird, ziehen Sie in Betracht, ein anderes Antikoagulans zu verwenden, und nehmen Sie Dabigatranetexilat aus medizinischer Sicht so bald wie möglich wieder ein.

Blutungsgefahr

Die Verwendung von Dabigatranetexilat sowie anderer Antikoagulanzien wird mit Vorsicht empfohlen, wenn das Blutungsrisiko erhöht ist. Während der Behandlung mit Dabigatranetexilat können sich Blutungen unterschiedlicher Lokalisation entwickeln. Die Abnahme der Konzentration von Hb und / oder Hämatokrit im Blut, begleitet von einer Abnahme des Blutdrucks, ist die Grundlage für die Ermittlung der Blutungsquelle.

Die Behandlung von Dabigatran mit Etexilat erfordert keine Kontrolle der gerinnungshemmenden Wirkung. Der Test zur Bestimmung des MHO sollte nicht verwendet werden, da Anhaltspunkte für eine falsche Überschätzung des MHO-Niveaus vorliegen.

Um eine übermäßige gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran nachzuweisen, sollten Tests zur Bestimmung der TB oder EMU durchgeführt werden. Falls diese Tests nicht verfügbar sind, sollte ein Test zur Bestimmung der APTT verwendet werden.

In der RE-LY-Studie bei Patienten mit Vorhofflimmern war ein Überschreiten des 2- bis 3fachen des APTT-Spiegels vor der nächsten Dabigatranetexilat-Dosis mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden.

In pharmakokinetischen Studien mit Dabigatranetexilat wurde gezeigt, dass Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich älterer Patienten) die Medikamentenexposition erhöht haben. Die Anwendung von Dabigatranetexilat ist bei ausgeprägter Nierenfunktionsstörung (Cl-Kreatinin 48 h) kontraindiziert.

Dies sollte vor der Durchführung von Verfahren berücksichtigt werden (siehe „Pharmakokinetik“).

Dabigatranetexilat ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Cl