Helfen Sie, die Ergebnisse einer genetischen Studie über die "Risiken von Gerinnungsstörungen" zu entschlüsseln

Hallo! Dies sind die Ergebnisse der Analyse.

"Genetisches Risiko von Gerinnungsstörungen"

F2: 20210GA (rsl799963) G / G
F5: 1691GA (rs6025) G / G
F7: 10976GA (rs6046) G / A
F13A1: 103GT (rs5985) G / G
FGB: -455GA (rsl800790) G / A
ITGA2: 807CT (rsll26643) C / T
ITGB3: 1565TC (rs5918) T / T
PAI-1: -675 5G4G (rsl799889) 5G / 4G

Welche Risiken habe ich, welche Medikamente sind kontraindiziert oder umgekehrt?
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Genetisches Risiko für Gerinnungsstörungen

Genetisches Risiko für Gerinnungsstörungen

Störungen im Blutgerinnungssystem

Das Blutgerinnungssystem oder die Blutstillung im menschlichen Körper erfüllt eine der wichtigsten Funktionen. Zum einen schützt es vor Blutungen (der gerinnungshemmenden Komponente des Systems), zum anderen verhindert es (Gerinnungskomponente) die Bildung von Blutgerinnseln (Blutgerinnsel). Normalerweise sind Koagulations- und Antikoagulationskomponenten des Hämostasesystems im Gleichgewicht, wodurch sich das Blut in einem flüssigen Zustand befindet und gleichzeitig Blutverlust und Thrombose verhindert wird.

Defekte im Blutgerinnungssystem (Hämostase) können genetisch, dh vererbt und erworben sein. Störungen der Hämostase können sowohl zu Blutungen als auch zu Blutungen (zum Beispiel der bekannten Hämophilie) und zu einer erhöhten Blutgerinnung (Thrombophilie) prädisponieren. Letztere werden häufiger beobachtet. Geburtshelfer-Gynäkologen finden sich häufig bei solchen Erkrankungen, da viele Komplikationen bei Schwangerschaft und Geburt von Blutungen und Thrombosen begleitet werden. In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass Gerinnungsstörungen, die sowohl genetisch bedingt als auch bei vielen Autoimmunkrankheiten erworben werden, fötalen Tod, Fehlgeburt, Unfruchtbarkeit, schwere Schwangerschaftskomplikationen (Gestose, vorzeitige Plazentaverletzung, Anämie usw.) verursachen können. Eine Untersuchung des Blutgerinnungssystems in solchen Fällen erlaubt uns, viele unklare Fragen zu beantworten.

Erworbene Hämostasestörungen führen zu chronischen chronischen Infektionen, Stress, Trauma, Adipositas, endokrinen und onkologischen Erkrankungen sowie zum langfristigen Konsum bestimmter Medikamente.

Unter den schlechten Gewohnheiten, die zu Veränderungen der Blutgerinnung führen, führt dies zum Rauchen. Nicht ohne Grund wird Rauchen in der Gruppe mit Schlaganfall- und Herzinfarktrisiko als eine der Hauptursachen angesehen. Rauchen führt zu einer erhöhten Blutgerinnung und zu einer Thrombose, die wiederum als Leitmechanismus für Schlaganfall und Herzinfarkt dient. Die Situation ist noch komplizierter, wenn der Raucher Gendefekte im Gerinnungssystem aufweist. Mit zunehmendem Alter nimmt auch die Aktivität der Gerinnungskomponente der Hämostase zu. Daher ist das Alter auch ein Risikofaktor für die Entwicklung von Schlaganfällen und Herzinfarkten.

Die häufigsten Ursachen für Blutgerinnungsstörungen sind:

- Antiphospholipid-Syndrom - eine Pathologie, bei der Antikörper gegen die Phospholipide des eigenen Körpers gebildet werden. Manifestationen des Antiphospholipid-Syndroms umfassen nicht nur geburtshilfliche Komplikationen (frühe Fehlgeburten, Präeklampsie, Plazentaininsuffizienz usw.), sondern auch verschiedene kardiovaskuläre, neurologische und Hautmanifestationen.

- erbliche Störungen der Hämostase als Folge einer Störung der Struktur spezifischer Gene (Leiden-Mutation, Hyperhomozytosteinämie, Defizite an natürlichen Anti-Disruptive-Proteinen - Proteine ​​C, S und Antithrombin III usw.)

Normalerweise geht eine Schwangerschaft mit einer Zunahme der Blutgerinnung einher, insbesondere in den letzten Jahren. Dies ist ein Gerät, das den pathologischen Blutverlust während der Geburt verhindert. Bei Störungen der Blutstillung, die zu einer Thrombose führen können, geht eine Schwangerschaft ohne angemessene Korrektur dieser Störungen häufig mit schwerwiegenden Komplikationen einher: Gestose, vorzeitiger Abbruch der Plazenta, drohender Schwangerschaftsabbruch, Fehlgeburten zu unterschiedlichen Zeitpunkten und Frühgeburten sowie ein erhöhtes Risiko, an Schlaganfall und Herzerkrankungen zu sterben. Störungen der Hämostase können sich im Allgemeinen nicht vor der Schwangerschaft entwickeln, sondern manifestieren sich während der Schwangerschaft, bei chirurgischen Eingriffen oder bei der Anwendung hormoneller Kontrazeption.

Eine Schwangerschaft tritt möglicherweise überhaupt nicht auf, da solche Verletzungen zu einem frühen Verlust des Embryos führen (insbesondere beim Antiphospholipid-Syndrom), da das befruchtete Ei nicht in die Gebärmutterschleimhaut implantiert werden kann. Dies wird als präembryonaler fötaler Verlust bezeichnet. Klinisch manifestiert sich dies durch regelmäßige Menstruation, und die Frau bleibt unfruchtbar mit der Diagnose "unklare Form der Unfruchtbarkeit".

Bisher wurde angenommen, dass eine Thrombose unvermeidbar ist. Mit dem Aufkommen moderner Diagnostik und hochwirksamer Medikamente hat sich die Möglichkeit ihrer Prävention herausgestellt.

Die Untersuchung des Blutgerinnungssystems ermöglicht es uns, das Risiko von Schwangerschaftskomplikationen vorherzusagen und Maßnahmen zu deren Vermeidung zu treffen. Die Studie zur Hämostase wird für alle Frauen empfohlen, die eine Schwangerschaft planen, insbesondere für fettleibige, hypertensive, Krampfadern und Unfruchtbarkeit; Diejenigen, die in der Vergangenheit Fehlgeburten und vorzeitige Entlassungen hatten, Totgeburten, Komplikationen während früherer Schwangerschaften und Geburten, erfolglose Versuche der extrakorporalen Befruchtung, deren Mütter und Großmütter Schwangerschaftskomplikationen hatten.

Einige wichtige Diagnosemethoden (insbesondere die Definition genetischer Formen von Thrombophilie) sind nach wie vor sehr kompliziert und teuer und daher nicht immer verfügbar. Trotzdem ist es eine große Leistung, wenn man die eine oder andere Pathologie der Hämostase vor der Schwangerschaft oder zu den frühesten Bedingungen kennt, man kann eine vorbeugende Behandlung durchführen und eine Schwangerschaft erreichen, die Schwangerschaft bis zur optimalen Geburtsdauer für Frauen mit Fehlgeburt verlängern und sogar das Leben retten und sogar das Leben retten Dein ungeborenes Kind.

Bis zum heutigen Tag wurde eine ganze Gruppe von Medikamenten im Planungsstadium der Schwangerschaft eingesetzt. Dazu gehören Arzneimittel, die eine Thrombozytenaggregation verhindern, Antikoagulanzien, mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Antioxidationsmittel, Folsäure und Vitamin-Mineral-Komplexe. Die eine oder andere Therapie wird individuell verschrieben, abhängig von der Form und dem Grad der Hämostase-Beeinträchtigung. Die Behandlung wird während der gesamten Schwangerschaft fortgesetzt. In diesem Fall ist die Wahrscheinlichkeit eines glücklichen Schwangerschaftsergebnisses hoch und erreicht bei richtiger und rechtzeitiger Behandlung 95%.

Genetisches Risiko für Gerinnungsstörungen

Mädchen Mit wem? Ich habe Gene gebrochen:

Fibrinogen-beta-Untereinheit, Gerinnungsfaktor I, FGB: -455 G> A;
Prothrombin, Gerinnungsfaktor II, F2: 20210 G> A; Plasminogenaktivator-Inhibitor vom Typ ISERPINE1, PAI-1: -675 5G> 4G; α-2-Integrin (Plättchenrezeptor für Kollagen) ITGA2: 807 C> T-Glycoprotein Ia (VLA-2-Rezeptor).

Ich habe eine tiefe Venenthrombose. Es wird im Allgemeinen behandelt. (Über (((((((((((((((((((((((((((((

Gehen Sie zu dem Hämostasiologen 10, es ist interessant zu lesen, wer konfrontiert ist

Genetisches Thrombophilie-Risiko (fortgeschritten)

Umfassende genetische Analyse zur Bestimmung des Thrombophilie-Risikos. Es handelt sich um eine molekulargenetische Untersuchung von Genen für Blutgerinnungsfaktoren, Blutplättchenrezeptoren, Fibrinolyse und Folsäuremetabolismus, deren Veränderung in der Aktivität direkt oder indirekt zu einer erhöhten Thrombose neigt.

Welches Biomaterial kann für die Forschung verwendet werden?

Bukkales (bukkales) Epithel, venöses Blut.

Wie bereite ich mich auf die Studie vor?

Kein Training erforderlich

Mehr zur Studie

Durch verschiedene pathologische Prozesse in Blutgefäßen können sich Blutgerinnsel bilden, die den Blutfluss blockieren. Dies ist die häufigste und ungünstigste Manifestation der erblichen Thrombophilie - eine erhöhte Tendenz zur Thrombose, die mit bestimmten genetischen Defekten einhergeht. Es kann zur Entwicklung einer arteriellen und venösen Thrombose führen, die wiederum häufig die Ursache für Herzinfarkt, koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, Lungenembolie usw. ist.

Das Hämostasensystem umfasst Faktoren der Blutgerinnung und Antikoagulationssysteme. Im Normalzustand befinden sie sich im Gleichgewicht und bieten die physiologischen Eigenschaften von Blut, wodurch eine erhöhte Thrombose verhindert oder umgekehrt Blutungen verursacht werden. Wenn Sie jedoch externen oder internen Faktoren ausgesetzt sind, kann dieses Gleichgewicht gestört sein.

Gene der Gerinnungsfaktoren und Fibrinolyse sowie Enzyme, die den Folsäuremetabolismus steuern, sind in der Regel an der Entwicklung der erblichen Thrombophilie beteiligt. Verstöße in diesem Stoffwechsel können zu thrombotischen und atherosklerotischen Gefäßläsionen führen (durch Erhöhung des Gehalts an Homocystein im Blut).

Die wichtigste Störung, die zu Thrombophilie führt, ist eine Mutation im Gen für Gerinnungsfaktor 5 (F5), die auch als Leiden bezeichnet wird. Sie manifestiert sich durch die Resistenz von Faktor 5 gegen aktiviertes Protein C und eine Erhöhung der Thrombinbildungsrate, wodurch die Blutgerinnungsprozesse verstärkt werden. Eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Thrombophilie spielt auch eine Mutation im Prothrombingen (F2), die mit einem Anstieg des Synthesewertes dieses Gerinnungsfaktors einhergeht. Bei diesen Mutationen steigt das Thromboserisiko signifikant an, insbesondere aufgrund provozierender Faktoren: orale Kontrazeptiva, Übergewicht, Bewegungsmangel usw.

Bei Trägern solcher Mutationen besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit eines ungünstigen Schwangerschaftsverlaufs, beispielsweise bei einer Fehlgeburt oder einer intrauterinen Wachstumsverzögerung.

Die Prädisposition für eine Thrombose kann auch auf eine Mutation des FGB-Gens für die Beta-Untereinheit Fibrinogen (genetischer Marker FGB (-455GA) zurückzuführen sein. Das Ergebnis ist eine Erhöhung der Fibrinogensynthese, was zu einem erhöhten Risiko für periphere und koronare Thrombose, das Risiko von thromboembolischen Komplikationen während der Schwangerschaft, der Geburt und der Geburt führt in der postpartalen Periode.

Unter den Faktoren, die das Thromboserisiko erhöhen, sind Blutplättchenrezeptorgene sehr wichtig. Diese Studie analysiert den genetischen Marker des Plättchenrezeptors für Kollagen (ITGA2 807 C> T) und Fibrinogen (ITGB3 1565T> C). Wenn ein Rezeptorgenefekt an Kollagen zunimmt, steigt die Adhäsion von Blutplättchen am vaskulären Endothel und aneinander, was zu einer erhöhten Thrombose führt. Bei der Analyse des genetischen Markers ITGB3 1565T> C ist es möglich, die Wirksamkeit oder Ineffektivität einer Antithrombozyten-Therapie mit Aspirin zu bestimmen. Bei Verletzungen, die durch Mutationen in diesen Genen verursacht werden, steigt das Risiko für Thrombosen, Herzinfarkt und Schlaganfall.

Thrombophilie kann nicht nur mit Gerinnungsstörungen einhergehen, sondern auch mit Mutationen der Gene des fibrinolytischen Systems. Der genetische Marker SERPINE1 (-675 5G> 4G) ist ein Inhibitor des Plasminogenaktivators - der Hauptkomponente des Anti-Gerinnungssystems des Blutes. Eine ungünstige Variante dieses Markers führt zu einer Schwächung der fibrinolytischen Aktivität des Blutes und erhöht dadurch das Risiko für Gefäßkomplikationen, verschiedene Thromboembolien. Die SERPINE1-Genmutation ist auch für einige Komplikationen der Schwangerschaft (Fehlgeburt, verzögerte fötale Entwicklung) bekannt.

Neben Mutationen von Gerinnungs- und Antikoagulationsfaktoren wird ein erhöhter Homocystein-Spiegel als eine wesentliche Ursache für Thrombophilie angesehen. Bei übermäßiger Ansammlung hat es eine toxische Wirkung auf das Gefäßendothel, die Gefäßwand beeinflusst. An der Schadensstelle bilden sich Blutgerinnsel, und es kann auch ein übermäßiger Cholesterinspiegel gefunden werden. Diese Prozesse führen zum Verstopfen der Blutgefäße. Übermäßiges Homocystein (Hyperhomocysteinämie) erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Thrombose in den Blutgefäßen (sowohl in den Arterien als auch in den Venen). Einer der Gründe für die Erhöhung des Gehalts an Homocystein ist die Abnahme der Aktivität von Enzymen, die seinen Austausch sicherstellen (das MTHFR-Gen wird in die Studie einbezogen). Neben dem genetischen Risiko einer Hyperhomocysteinämie und damit verbundener Erkrankungen können durch das Vorhandensein von Änderungen dieses Gens die Prädisposition und der ungünstige Schwangerschaftsverlauf (Fetoplazenta-Insuffizienz, Neuralrohrkontraktion und andere Komplikationen für den Fetus) bestimmt werden. Bei Änderungen des Folsäurezyklus werden Folsäure und die Vitamine B6, B12 als Prophylaxe verschrieben. Die Therapiedauer und die Dosierung von Medikamenten können anhand des Genotyps, des Homocystein-Spiegels und der Merkmale der damit verbundenen Risikofaktoren im Patienten bestimmt werden.

Die vermutete erbliche Veranlagung zu Thrombophilie ist bei familiärer und / oder persönlicher Anamnese von thrombotischen Erkrankungen (tiefe Venenthrombose, Krampfadern usw.) und auch in der geburtshilflichen Praxis möglich - mit thromboembolischen Komplikationen bei Frauen während der Schwangerschaft in der postpartalen Periode.

Eine umfassende molekulargenetische Studie ermöglicht die Beurteilung des genetischen Risikos von Throbophilie. Durch Kenntnis der genetischen Veranlagung ist es möglich, die rechtzeitige Entwicklung von Herz-Kreislaufstörungen zu verhindern.

Risikofaktoren für Thrombophilie:

• Bettruhe (mehr als 3 Tage), längere Immobilisierung, lange statische Belastungen, einschließlich arbeitsbedingter, sitzender Lebensweise;
• Verwendung von oralen Kontrazeptiva, die Östrogene enthalten;
• Übergewicht;
• Geschichte venöser thromboembolischer Komplikationen;
• Katheter in der zentralen Vene;
• Dehydratisierung;
• chirurgische Eingriffe;
• Trauma;
• rauchen;
• onkologische Erkrankungen;
• Schwangerschaft
• begleitende kardiovaskuläre Erkrankungen, maligne Tumoren.

Wann ist eine Studie geplant?

• In Gegenwart von Thromboembolien in der Familiengeschichte.
• In Gegenwart von Thrombosen in der Geschichte.
• Mit Thrombose im Alter von 50 Jahren wiederholte Thrombose.
• Bei Thrombosen in jedem Alter in Kombination mit einer belasteten Familienanamnese von Thromboembolien (Lungenarterien-Thromboembolien), einschließlich Thrombosen an anderen Stellen (Gehirngefäße, Pfortader).
• Mit Thrombose ohne offensichtliche Risikofaktoren über 50 Jahre.
• Im Falle der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie bei Frauen: 1) mit Thrombose in der Anamnese, 2) Verwandte des 1. Verwandtschaftsgrads, die an Thrombose oder erblicher Thrombophilie leiden.
• Mit einer komplizierten geburtshilflichen Anamnese (Fehlgeburt, fetoplazentare Insuffizienz, Thrombose während der Schwangerschaft und in der frühen Nachgeburtphase usw.).
• Bei der Planung einer Schwangerschaft für Frauen, die an Thrombosen leiden (oder bei Thrombosen bei Angehörigen 1. Verwandtschaftsgrad).
• Unter solchen Hochrisikobedingungen wie Bauchoperationen, länger anhaltender Immobilisierung, permanenten statischen Belastungen, einer sitzenden Lebensweise.
• Mit einer Familienanamnese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Fälle von frühen Herzinfarkten und Schlaganfällen).
• Bei der Beurteilung des Risikos thrombotischer Komplikationen bei Patienten mit malignen Tumoren.

Was bedeuten die Ergebnisse?

Nach den Ergebnissen einer umfassenden Studie mit 10 signifikanten genetischen Markern wird eine Stellungnahme des Genetikers abgegeben, die das Thrombophilie-Risiko beurteilt, die Entstehung solcher Krankheiten wie Thrombose, Thromboembolie, Herzinfarkt oder die Wahrscheinlichkeit von Komplikationen während der Schwangerschaft vorhersagt und die Richtungen einer optimalen Vorbeugung auswählt bestehende klinische Manifestationen im Detail, um deren Ursachen zu verstehen.

Genetische Marker

Auch empfohlen

Literatur

• Venöse Thromboembolie, Thrombophilie, antithrombotische Therapie und Schwangerschaft. Evidenzbasierte Leitlinien für die klinische Praxis des American College of Chest Physicians 8. Auflage. American College of Chest Physicians - Medizinische Fachgesellschaft. Januar 2001.
• Gohil R. et al., Die Genetik der venösen Thromboembolie. Eine Metaanalyse mit

120.000 Fälle und 180.000 Kontrollen., Thromb Haemost 2009. [PMID: 19652888]

Polymorphismen von Blutgerinnungsgenen

Der Genpolymorphismus des Blutgerinnungssystems ist keine unmittelbare und obligatorische Ursache für die Entwicklung der Krankheit, sondern kann unter Einwirkung verschiedener äußerer Faktoren ein größeres oder geringeres Risiko für dessen Entwicklung verursachen.

Informieren Sie sich daher in Gegenwart von Polymorphismen über das erhöhte Risiko der Entwicklung der Krankheit mit heterozygotem oder homozygotem Polymorphismus. Das Erkrankungsrisiko wird anhand der Odds Ratio OR (Odds Ratio) gemessen.

Polymorphismen von Blutgerinnungsgenen

In Europa führen sie offiziell klinische genetische Tests von Mutationen in den Genen durch: FV (Leiden), F2 (Prothrombin), PAI-1, MTHFR. Der Genpolymorphismus des Blutgerinnungssystems hat einen großen Einfluss auf den Verlauf der Schwangerschaft. Wenn Sie die Ergebnisse dieser Analyse kennen, ist es für Sie einfacher, Ihre Schwangerschaft zu planen.

Mutation Leiden 1691 G-> A Gerinnungsfaktor V (F5)

Physiologie und Genetik

Der Gerinnungsfaktor V oder der Gerinnungsfaktor V ist ein Proteinkofaktor bei der Bildung von Thrombin aus Prothrombin. Leiden G1691A-Polymorphismus (Arg (R) -> Gln (Q)) Aminosäure-Substitution an Position 506, auch als Leiden-Mutation oder Leiden bezeichnet, ist ein Indikator für das Risiko einer Venenthrombose.

Diese Punkt- (Einzelnukleotid) -Mutation des Gens, das den Blutgerinnungsfaktor V codiert, verleiht der aktiven Form von Faktor V eine Resistenz gegen die Spaltungswirkung des spezialisierten regulatorischen Enzyms C-Protein, was zu einer Hyperkoagulation führt. Dementsprechend steigt das Risiko von Blutgerinnseln. Die Prävalenz von Mutationen in Populationen des europäischen Typs liegt bei 2-6%.

Das Risiko einer tiefen Venenthrombose (THB): 7-fach höher bei heterozygoten Trägern der Leiden-Mutation des F5-Arg506Gln-Gens und 80-fach höher bei Homozygoten.

Faktoren, die die Entwicklung von DVT beeinflussen

Die erste Gruppe von Faktoren umfasst eine Änderung des Hormonstatus:

- Die Verwendung von oralen Kontrazeptiva erhöht zusätzlich das Risiko für die Entwicklung einer TVT bei Heterozygoten um das 30-fache, bei homozygoter Beförderung 100-fach.

- Schwangerschaft - Das 16-fache erhöht das Risiko einer TVT.

- Hormonersatztherapie - erhöht das Risiko um das 2-4fache.

Die zweite Gruppe von Faktoren umfasst Schäden an Blutgefäßen:

- Die Katheterisierung der zentralen Venen erhöht das Risiko einer TVT um das 2-3-fache

- Chirurgische Eingriffe - 13 Mal.

Die dritte Gruppe von Faktoren umfasst Immobilität: Bettruhe und Langstreckenflüge. Das Risiko steigt nur, aber die Statistiken sollten vollständiger sein:

- Infektiöse und onkologische Erkrankungen erhöhen auch das Risiko, eine TVT zu entwickeln. Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall bei Frauen im Alter von 18-49 Jahren mit der Anwesenheit der Leiden-Mutation steigt um das 2,6-fache und vor dem Hintergrund der oralen Kontrazeptiva um das 11,2-fache.

Indikationen zur Analyse

• Venenthrombose
• die Entwicklung von thromboembolischen Erkrankungen in jungen Jahren;
• wiederkehrende Natur der Thromboembolie;
• Familiengeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Hormonersatztherapie,
• hormonale Verhütungsmittel,
• Fehlgeburt,
• Plazenta-Insuffizienz
• fötaler Tod des Fötus,
• Toxikose,
• verzögerte fötale Entwicklung,
• Plazenta-Abbruch,
• Patienten, die sich auf große Bauchoperationen vorbereiten (Uterusmyom, Kaiserschnitt, Ovarialzysten usw.).

Klinische Daten

Das Vorhandensein der Leiden-Mutation erhöht die Wahrscheinlichkeit, eine Reihe von Schwangerschaftskomplikationen zu entwickeln:

- Fehlgeburt im Frühstadium (das Risiko erhöht sich um das Dreifache),

- Verzögerung der fötalen Entwicklung

- späte Toxikose (Präeklampsie),

Eine erhöhte Neigung zur Thrombose kann zu arteriellen Thromboembolien, Herzinfarkt und Schlaganfall führen. Das Vorhandensein einer Leiden-Mutation erhöht das Risiko einer primären und rezidivierenden Venenthrombose um mindestens das 3-6-fache.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Assoziation von Mutationen mit verschiedenen Arten von Thrombosen und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Über 8 Jahre lang wurden mehr als 300 Patienten mit venöser Thromboembolie (VTE) in mehreren Zentren untersucht, in denen ein erhöhtes 3,7-faches VTE-Risiko bei einer Leiden-Mutation festgestellt wurde. In einer anderen Studie wurden Patienten mit venösen Thromboembolien 68 Monate lang untersucht. In dieser Zeit hatten 14% der Patienten einen VTE-Rückfall.

Die Mutation des Leiden-Faktors V führt zu einer Vervierfachung des Risikos einer erneuten VTE. Bei Patienten mit VTE mit Leiden-Mutation wird im Vergleich zu Patienten mit normalem Faktor V eine längere Antikoagulationstherapie empfohlen.

Es ist zu beachten, dass das Risiko für die Entwicklung einer Venenthrombose signifikant erhöht ist (8-fache Zunahme), wenn der Patient zusätzlich zur Leiden-Faktor-V-Mutation auch die T-Mutation des C677T-Polymorphismus des Methyltetrahydrofolat-Reduktase-Gens aufweist.

Eine der gefährlichsten Komplikationen hormoneller Kontrazeptiva sind Thrombose und Thromboembolie. Viele Frauen mit solchen Komplikationen sind heterozygote Träger der Leiden-Mutation (Genotyp G / A). Während der Einnahme hormoneller Kontrazeptiva ist das Thromboserisiko um das 6-9-fache erhöht.

Bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und eine homozygote Leoden-Mutation (Genotyp A / A) haben, ist das Risiko, an einer Sinus cerebri Sinus (TCS) zu erkranken, mehr als 30-fach erhöht im Vergleich zu Patienten ohne diese Mutation.

Die endgültigen Daten der Estrogen Plus Progestin-Studie der Frauengesundheitsinitiative zur Häufigkeit von Venenthrombosen während der Hormonersatztherapie (HRT) wurden zusammengefasst. An der Studie nahmen 16 608 Frauen nach der Menopause im Alter von 50 bis 79 Jahren teil, die zwischen 1993 und 1998 beobachtet wurden. für 5 Jahre. Das Vorhandensein der Leiden-Mutation erhöhte das Thromboserisiko bei einer Östrogen-Progestin-Hormonersatztherapie im Vergleich zu Frauen ohne diese Mutation um fast das 7-fache.

Das Vorhandensein anderer genetischer Mutationen (Prothrombin 20210A, Methylentetrahydrofolat-Reduktase C677T, Faktor XIII Val34Leu, PAI-1 4G / 5G, Faktor V HR2) beeinflusste die Assoziation von HRT und das Risiko einer Venenthrombose nicht. Eine Analyse von mehr als zehn unabhängigen Studien zeigte, dass bei Patienten, die vor dem 55. Lebensjahr einen Herzinfarkt hatten, die Prävalenz der Leiden-Mutation deutlich höher war.

Das durchschnittliche Risiko für einen Herzinfarkt steigt um das 1,5-fache. Darüber hinaus führt die Leiden-Mutation zu einem 2,8-fachen Anstieg der Anzahl der Patienten ohne schwere Koronarstenosen, die einen Myokardinfarkt entwickeln.

Polymorphismus 20210 G-> Ein Prothrombin

Physiologie und Genetik

Prothrombin (Gerinnungsfaktor II oder F2) ist eine der Hauptkomponenten des Blutgerinnungssystems. Während der enzymatischen Spaltung von Prothrombin wird Thrombin gebildet. Diese Reaktion ist die erste Stufe der Bildung von Blutgerinnseln.

Die Mutation des Prothrombingens G20210A ist durch den Austausch des Guaninnukleotids (G) durch das Adeninnukleotid (A) an Position 20210 gekennzeichnet. Aufgrund der erhöhten Expression des mutierten Gens kann der Prothrombingehalt 1,5 bis 2-fach höher sein als normal. Die Mutation wird autosomal dominant vererbt. Dies bedeutet, dass Thrombophilie selbst in einem heterozygoten Träger eines veränderten Gens (G / A) auftritt.

Thromboembolische Erkrankungen (TE) werden durch Störungen des Blutgerinnungssystems verursacht. Diese Erkrankungen führen zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Der G / A-Genotyp ist ein Indikator für das Risiko einer Thrombose und eines Herzinfarkts. Wenn eine Thrombose auftritt, wird die Mutation 20210A häufig in Kombination mit der Leiden-Mutation gefunden.

Der Genotyp G / A-Position 20210 des Prothrombingens ist ein Risikofaktor für dieselben Komplikationen, die mit der Leiden-Mutation assoziiert sind.
Heterozygote Träger des Gens sind 2-3% der Vertreter der europäischen Rasse.

Das Risiko der Entwicklung einer DVT in Trägern des mutierten Allels (A) des F2-Gens ist um das 2,8-fache erhöht. Die Kombination der Prothrombinmutation mit der Leiden-Mutation erhöht das Risiko zusätzlich.

Laut Empfehlungen für Geburtshelfer und Gynäkologen (Vereinigtes Königreich, 2000) ist die klinische genetische Analyse von FV und Prothrombin 20210 aufgrund der unterschiedlichen Risiken von Homozygoten und Heterozygoten angemessen.

Bei schwangeren Frauen besteht ein sehr hohes, hohes und mittleres Risiko für Venenthrombosen:

- Ein hohes Risiko für Frauen mit einer individuellen und familiären Vorgeschichte von Thrombosen und homozygot für die Leiden-Mutation, die G20210A-Mutation von Prothrombin oder eine Kombination dieser Mutationen. Bei diesen Patienten wird vom Beginn bis zur Mitte des zweiten Trimesters eine Antikoagulationstherapie mit Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht gezeigt.

- Mittleres Risiko bei Frauen mit familiärer Thrombose in der Anamnese und heterozygot für Leiden-Mutation oder -Mutation G20210A In diesem Fall ist eine Antikoagulationstherapie nicht indiziert.

Indikationen zur Analyse

• Herzinfarkt,
• erhöhter Prothrombinspiegel im Blut,
• Geschichte thromboembolischer Erkrankungen,
• Alter des Patienten
• Fehlgeburt,
• Plazenta-Insuffizienz
• fötaler Tod des Fötus,
• Toxikose,
• verzögerte fötale Entwicklung,
• Plazenta-Abbruch,
• Patienten, die sich auf große Bauchoperationen (Uterusmyom, Kaiserschnitt, Ovarialzysten usw.) vorbereiten, rauchen.

Klinische Daten

Eine Studie mit 500 Patienten mit Myokardinfarkt und 500 gesunden Spendern zeigte bei Patienten mit dem Genotyp 20210A unter 51 Jahren einen mehr als fünffachen Anstieg des Risikos eines Myokardinfarkts. Die genetische Analyse der Patientengruppe mit dem ersten Myokardinfarkt (Alter 18-44 Jahre) zeigte, dass die Variante 20210A im Vergleich zur gesunden Gruppe viermal häufiger auftritt, was einer vierfachen Erhöhung des Herzinfarktrisikos entspricht.

Bei anderen Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen war die Wahrscheinlichkeit eines Herzinfarkts besonders hoch. Beispielsweise erhöht das Rauchen mit einem 20210A-Genotyp das Risiko eines Herzinfarkts um mehr als das 40-fache. Die Mutation 20210A ist ein bedeutender Risikofaktor für einen frühen Myokardinfarkt.

In einer Studie an Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von Venenthrombosen und einer Kontrollgruppe gesunder Spender wurde festgestellt, dass die Mutation 20210A das Risiko einer Venenthrombose um das Dreifache erhöht. Das Thromboserisiko ist für alle Altersgruppen und für beide Geschlechter erhöht. Diese Studie bestätigte auch den direkten Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein der 20210A-Mutation und dem erhöhten Prothrombingehalt im Blut.

In therapeutischen Krankenhäusern, in denen Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorherrschen, kommt es in 15-30% der Fälle zu einer Lungenembolie mit FC. In vielen Fällen ist TE die direkte Todesursache, insbesondere bei postoperativen Patienten und Krebspatienten.

Es wurde festgestellt, dass bei Krebspatienten in Gegenwart von FC die Sterblichkeitsrate um ein Vielfaches zunimmt, während die Anzahl der FC die Durchschnittswerte übersteigt. Die Gründe für das Wachstum von TE bei Krebspatienten sollten vielleicht in der durchgeführten Therapie gesucht werden, was nicht mit der genetischen Prädisposition des Patienten übereinstimmt. Dies gilt nicht nur für Krebspatienten. Laut Autopsieberichten zeigen 60% der Patienten, die in Krankenhäusern gestorben sind, Anzeichen von thromboembolischen Erkrankungen.

Die Kenntnis der genotypischen Merkmale des Patienten ermöglicht nicht nur die Einschätzung des Risikos der Entwicklung lebensbedrohlicher Zustände, sondern auch die korrekte Bestimmung der Präventions- und Behandlungsmethoden sowie die Möglichkeit, bestimmte Medikamente zu verwenden.

Thermolabile Variante A222V (677 C → T) Methylentetrahydrofolatreduktase

Physiologie und Genetik

Die Methylenetetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) spielt im Folsäuremetabolismus eine Schlüsselrolle. Das Enzym katalysiert die Reduktion von 5,10-Methylentetrahydrofolat zu 5-Methyltetrahydrofolat.

Letzteres ist die aktive Form von Folsäure, die für die Bildung von Methionin aus Homocystein und dann von S-Adenosylmethionin notwendig ist, das eine Schlüsselrolle im Prozess der DNA-Methylierung spielt. Ein MTHFR-Mangel trägt nicht nur zur teratogenen (Schädigung des Fötus), sondern auch zur mutagenen (schädigenden DNA) -Aktion bei.

Wenn dies auftritt, Inaktivierung vieler zellulärer Gene, einschließlich Onkogene. Dies ist einer der Gründe, warum Onkologen an den genetischen Varianten von MTHFR interessiert sind. Aminosäurehomocystein ist ein Zwischenprodukt der Methioninsynthese. Verstöße gegen das MTHFR-Enzym führen zu einer übermäßigen Anhäufung von Homocystein im Blutplasma - Hyperhomocysteinämie.

Das MTHFR-Gen befindet sich auf Chromosom 1p36.3. Es gibt ungefähr zwei Dutzend Mutationen dieses Gens, die die Funktion des Enzyms verletzen. Die am meisten untersuchte Mutation ist die Variante, bei der das Cytosin (C) -Nucleotid in Position 677 durch Thymidin (T) ersetzt wird, wodurch der Alanin-Aminosäurerest durch den Valinrest (Position 222) in der Folat-Bindungsstelle ersetzt wird.

Ein solcher MTHR-Polymorphismus wird als C677T-Mutation bezeichnet. Bei Individuen, die für diese Mutation homozygot sind (T / T-Genotyp), werden die Thermolabilität von MTHFR und eine Abnahme der Enzymaktivität auf etwa 35% des Mittelwerts festgestellt. Im Allgemeinen ist in der Weltbevölkerung die Mutation 677T des MTHFR-Gens unter Vertretern der europäischen (kaukasischen) Rasse weit verbreitet.

Die Häufigkeit der beiden Hauptmutationen (C677T und A1298C) unter Vertretern der US-Bevölkerung wurde untersucht. Die Anwesenheit von T / T-Homozygoten bei 10–16% der Europäer und 10% der Personen spanischen Ursprungs wurde gezeigt, während heterozygote Träger dieses Gens 56 bzw. 52% der untersuchten Personen waren, d. H. Das Vorhandensein von Variante 677T (Genotypen C / T oder T / T) wurde in 62 bis 72% der Fälle beobachtet.

Ähnliche Ergebnisse wurden für europäische Bevölkerungsstichproben erhalten. Der C677T-Polymorphismus ist mit mindestens vier Gruppen multifaktorieller Erkrankungen verbunden: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Entwicklungsstörungen des Fötus, kolorektalem Adenom sowie Brust- und Eierstockkrebs.

Indikationen zur Analyse

• Erhöhtes Homocystein im Blut (Hyperhomocysteinämie),
• kardiovaskuläre Erkrankungen (insbesondere koronare Herzkrankheit (KHK) und Herzinfarkt),
• Atherosklerose
• Atherothrombose
• Antiphospholipid-Syndrom
• Krebschemotherapie vor oder während der Schwangerschaft
• Familiäre Prädisposition für Schwangerschaftskomplikationen, die zu angeborenen Fehlbildungen des Fötus führen: Defekte des Nervensystems des Fötus, Anenzephalie, Verformung des Gesichts-Skeletts (Gaumenspalte, Spaltlippe), vorgeburtlicher Tod des Fötus
• Darmpolypose, kolorektales Adenom mit Alkohol, Rektumkarzinom
• Familie Prädisposition für Krebs, das Vorhandensein von BRCA-Genmutationen
• Zervikale Dysplasie, insbesondere in Kombination mit Papillovirusinfektionen.

Klinische Daten

Defekte in diesem Gen führen häufig zu verschiedenen Erkrankungen mit einer Vielzahl von klinischen Symptomen: geistige und körperliche Entwicklungsverzögerung, vorgeburtlicher Tod oder Defekt des Fötus, kardiovaskuläre und neurodegenerative Erkrankungen, Diabetes, Krebs und andere.

Träger von heterozygotem C / T während der Schwangerschaft haben einen Folsäure-Mangel, was zu Defekten bei der Entwicklung des Neuralrohrs im Fötus führen kann. Rauchen verstärkt den Effekt der Mutation. Bei Trägern von zwei T / T-Allelen (homozygoter Zustand) ist das Risiko von Nebenwirkungen besonders hoch, wenn Arzneimittel zur Krebschemotherapie eingesetzt werden.

Die Hyperhomocysteinämie (GG) ist ein unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose und Atherothrombose (unabhängig von Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Diabetes usw.). Es wurde festgestellt, dass 10% des Risikos für die Entwicklung einer koronaren Atherosklerose auf einen Anstieg des Gehalts an Homocystein im Blutplasma zurückzuführen ist. In der Studie der Gruppe der Patienten mit Hypertonie und der Gruppe der gesunden Spender wurde die homozygote Form 677T bei 73% der Patienten mit Hypertonie und nur bei 10% der gesunden Spender gefunden.

Das Vorhandensein der homozygoten Form von 677T führt zu einem fast 10-fachen Anstieg des HG-Risikos. Patienten mit GG hatten auch weniger Folsäure und Vitamin B12, verbrauchten mehr Kaffee und rauchten häufiger als gesunde Spender. Normalerweise beträgt der Homocysteinspiegel 5-15 umol / l, ein moderat erhöhter Gehalt von 15-30 umol / l.

Bei schwerem HG ist der 40-fache Anstieg des Homocysteinspiegels möglich. Die Forscher führen die Ursache für das Auftreten schwerer GG und anderer Mutationen und Faktoren an - eine homozygote Mutation des Cb S-Gens, I278T und G307S wird als die häufigste angesehen, obwohl die Häufigkeit ihrer Manifestationen in den verschiedenen Ländern sehr unterschiedlich ist. und beeinträchtigte Methioninsynthetase-Aktivität aufgrund genetischer Störungen des Vitamin-B12-Stoffwechsels.

Die GG-Korrektur kann durch Eingabe von Kofaktoren durchgeführt werden, die für den Stoffwechsel von Homocystein erforderlich sind (Folsäure, Vitamine B12, B1 und B6 (insbesondere die Therapie von HG mit Vitaminen). Bei T / T-Trägern des MTHFR-Genotyps mit optimalem Folatverbrauch steigt der Homocysteinspiegel moderat an (bis zu 50%).

Obwohl bekannt ist, dass bei schwerem HG eine Kombination von 2,5 mg Folsäure, 25 mg Vitamin B6 und 250 µg Vitamin B12 pro Tag das Fortschreiten der Atherosklerose reduziert (Plaque in der Halsschlagader wurde gemessen), muss dennoch bestätigt werden, ob die Homocystein-senkende Therapie vor einer vaskulären Erkrankung warnt Komplikationen bei Patienten mit mäßiger HG.

Die Bedeutung des GG-Problems zeigt sich darin, dass das US-Gesundheitsministerium 1992 Frauen, die schwanger werden könnten, empfohlen hat, 400 Mikrogramm Folsäure pro Tag einzunehmen.

Die Food and Drug Administration in den Vereinigten Staaten erfordert, dass Getreide mit Folsäure in Konzentrationen angereichert wird, die zusätzliche 100 Mikrogramm pro Tag ergeben können. Die tägliche Dosis an Folsäure, die zur Maximierung des Homocysteinspiegels erforderlich ist, beträgt jedoch 400 Mikrogramm, d. H. Höhere Dosen von Folsäure-Ergänzungsmitteln in Lebensmitteln können gerechtfertigt sein.

Die Pathogenese angeborener Neuralrohrdefekte umfasst insbesondere genetische und diätetische Faktoren. In einer Studie mit 40 Kindern aus Süditalien mit einem angeborenen Neuralrohrdefekt und gesunden Spendern konnte gezeigt werden, dass der 677C-Genotyp im homozygoten Zustand (C / C) das Risiko der Defektbildung um das Doppelte erhöht, während die mutierte T / T-Homozygot einer fast zehnfachen Verringerung des Risikos entspricht.

In einer Studie aus einer Stichprobe der irischen Bevölkerung (395 Patienten und 848 gesunde) wurde festgestellt, dass die Inzidenz von Variante T bei Patienten mit angeborenem Neuralrohrdefekt erhöht ist. Es ist schwer zu sagen, ob diese entgegengesetzten Forschungsergebnisse auf Bevölkerungsänderungen zurückzuführen sind oder ob andere Risikofaktoren nicht berücksichtigt werden. Daher kann noch nicht festgestellt werden, ob die T-Variante für diese Krankheit ein schützender oder umgekehrt pathogener Faktor ist.

Der Anstieg der Häufigkeit des Genotyps 677T wurde nicht nur bei der Spättoxikose (Präeklampsie), sondern auch bei anderen Schwangerschaftskomplikationen (Abort der Plazenta, Fetuswachstumsverzögerung, vorgeburtlicher Tod des Fetus) festgestellt. Die Kombination der 677T-Mutation mit anderen Risikofaktoren erhöht die Wahrscheinlichkeit einer vorzeitigen Fehlgeburt.

Bei der Untersuchung der Beziehung zwischen der 677T-Mutation und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde festgestellt, dass die homozygote 677T-Mutation bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen häufiger ist als bei gesunden Spendern. Bei jungen Patienten mit Ischämie der Arterien tritt die T / T-Homozygote 1,2-mal häufiger auf.

Die statistische Analyse von 40 unabhängigen Studien (Meta-Analyse) von Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die die Daten von 11.162 Patienten und 12.758 gesunden Spendern zusammenfasste, zeigte ein erhöhtes Risiko für eine 1,16-fache Entwicklung einer IHD in Gegenwart von T / T-Homozygoten. Geringes Risiko im Zusammenhang mit der Heterogenität der untersuchten Bevölkerungsproben.

Bei der Untersuchung homogener Stichproben der Bevölkerung (Einzelstudien statt einer Metaanalyse) ist die Risikobewertung viel höher. Somit entsprach der Unterschied in der Häufigkeit von T / T-Homozygoten bei Patienten und bei gesunden Spendern einem 3-fachen Anstieg des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen im frühen Alter. Das Vorhandensein der 677T-Mutation im MTHFR-Gen bei Patienten mit dem Antiphospholipid-Syndrom korreliert mit dem wiederkehrenden Verlauf der Thrombose.

Es wurde ein eindeutiger, wenn auch komplexer Zusammenhang zwischen den MTHFR-Varianten und der Entwicklung präkanzeröser und kanzeröser Zustände im kolorektalen Bereich nachgewiesen. Eine Studie wurde an einer signifikanten Gruppe von Patienten mit Kolonpolypose durchgeführt. Die Folatkonzentrationen in Erythrozyten wurden zusammen mit der C / T-Abschätzung des MHFR-Genotyps bestimmt. Zuvor erzielte Ergebnisse zeigten einen Zusammenhang zwischen niedrigen Folatwerten und dem Risiko einer Adenomatose.

Multivariate Analysen zeigten, dass Rauchen, Folatstatus und der MTHFR-Genotyp wesentliche Bestandteile eines hohen Adenomatoserisikos sind. Dieses Risiko war bei Individuen mit niedrigen Folatwerten und Träger des 677T-Allels in homozygoter oder heterozygoter Form sehr hoch. Diese Daten haben eine starke Wechselwirkung von Ernährungs- und Genfaktoren bei der Entwicklung präkanzeröser Zustände gezeigt.

Ähnliche Annahmen wurden von Wissenschaftlern gemacht, die ein großes Kontingent von Patienten mit Dickdarmkrebs untersuchten und einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Krebsrisiko, dem Alter der Patienten, dem altersbedingten Folatmangel und dem T / T-Genotyp MTHFR zeigten.

Eine Studie an 379 Patienten mit kolorektalem Adenom und 726 gesunden Spendern zeigte, dass männliche Träger des T / T-Genotyps, die viel Alkohol konsumieren, ein 3,5-fach höheres Risiko haben, ein Adenom zu entwickeln. Einige Forscher glauben jedoch, dass die 677T-Mutation ohne den Einsatz von Alkohol als Risikofaktor ein Schutzfaktor ist.

So zeigte eine Studie an Patienten mit proximalem Darmkrebs, dass das Vorhandensein von T / T-Homozygoten bei einem Patienten das 2,8-fache des Risikos, an Darmkrebs zu erkranken, führt. Diese Befunde erfordern Tests für andere Populationen.

Höchstwahrscheinlich kann die Signifikanz der Mutanten-MTHFR mit niedriger Aktivität vor dem Hintergrund der anderen aufgeführten Risikofaktoren als erschwerend angesehen werden, da dieser Gendefekt die Stabilität des Genoms aufgrund der DNA-Hypomethylierung verringern kann. Der C677T-Polymorphismus beeinflusst die Wirksamkeit der Krebschemotherapie. Fluorouracil wird häufig für die Chemotherapie bei Darmkrebs eingesetzt.

Die Wahrscheinlichkeit einer positiven Dynamik als Reaktion auf eine Chemotherapie des kolorektalen Adenokarzinoms in Gegenwart eines 677T-Genotyps stieg fast dreimal an. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Genotypisierung für den C677T-Polymorphismus die Entwicklung wirksamerer Chemotherapiekurse ermöglicht.

Eine Studie an kleinen Proben (bis zu 50) von Brustkrebspatientinnen zeigte jedoch, dass bei Anwesenheit von T / T-Homozygoten das Risiko von Nebenwirkungen bei der Verwendung von Methotrexat (einem Antimetabolit, der mit der Hemmung der Aktivität des MTHFR-Enzyms verbunden ist) Dutzende Male erhöht.

Es gibt wenige Studien zum MTHFR-Genotyp bei onkologischen Erkrankungen. Der C677T-Polymorphismus des MTHFR-Gens wurde bei einer großen Gruppe jüdischer Frauen untersucht, die an Brust- und Eierstockkrebs leiden, einschließlich der mit BRCA-Mutationen assoziierten Erbformen. Bei einem derart ungünstigen genetischen Hintergrund erwies sich das Vorhandensein eines T / T-Genotyps bei Patienten als ein wesentlicher Faktor für die Belastung der Krankheit.

Die Häufigkeit des T / T-Genotyps war bei Frauen mit beidseitigem Brustkrebs und Ovarialkarzinom im Vergleich zur Hauptgruppe der Patienten doppelt so hoch (33% gegenüber 17%, P = 0,0026). Frauen mit einem heterozygoten C / T-Genotyp hatten ein doppeltes Krebsrisiko, und bei Patienten mit dem homozygoten T / T-Genotyp war das Risiko im Vergleich zur Kontrollgruppe verdreifacht.

Gleichzeitig erhöhte die verminderte Folataufnahme in der Nahrung das genetische Risiko im Vergleich zur Kontrolle um das Fünffache. Die Autoren bestätigten auch die Tatsache, dass die HPV-Infektion (Papillomavirus) bei Patienten ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung einer zervikalen Dysplasie ist. Gleichzeitig wird die besondere Bedeutung der Kombination einer HPV-Infektion mit der T / T-Variante von MTHFR hervorgehoben.

Arg353Gln (10976 G → A) Koagulationsfaktor VII (F7) Polymorphismus

Physiologie und Genetik

Im aktiven Zustand interagiert Faktor VII mit Faktor III, was zur Aktivierung der Faktoren IX und X des Blutgerinnungssystems führt, das heißt, der Gerinnungsfaktor VII ist an der Bildung eines Blutgerinnsels beteiligt.

Die 353Gln (10976A) -Variante führt zu einer Abnahme der Produktivität (Expression) des Faktor VII-Gens und ist ein Schutzfaktor bei der Entwicklung von Thrombose und Herzinfarkt. Die Prävalenz dieser Variante in europäischen Bevölkerungen beträgt 10-20%.

Indikationen zur Analyse

• Das Risiko eines Myokardinfarkts und eines tödlichen Ergebnisses bei einem Myokardinfarkt
• das Niveau des Gerinnungsfaktors VII im Blut,
• thromboembolische Krankheit in der Geschichte.

Klinische Daten

Ein hoher Gerinnungsfaktor VII im Blut ist mit einem erhöhten Todesrisiko bei Myokardinfarkt verbunden [Meade TW et al., Lancet 1986, 2: 533-7].

Die Daten zur klinischen Bedeutung von Mutationen werden durch Studien in anderen europäischen Bevölkerungen bestätigt. Insbesondere das Vorhandensein von Variante 10976A entsprach einem verringerten Risiko eines tödlichen Verlaufs bei Myokardinfarkt.

Eine Studie an Patienten mit koronarer Stenose und Herzinfarkt zeigte, dass die Mutation 10976A zu einer Abnahme des Faktor VII-Spiegels um 30% und zu einer zweifachen Verringerung des Herzinfarktrisikos führt, selbst wenn eine koronare Atherosklerose auftritt.

In der Gruppe der Patienten, die keinen Myokardinfarkt hatten, gab es eine erhöhte Inzidenz von heterozygoten und homozygoten Genotypen 10976A, G / A und G / G.

Polymorphismus - -455 G-> Ein Fibrinogen

Physiologie und Genetik

Wenn Blutgefäße beschädigt werden, gelangt Fibrinogen in Fibrin, den Hauptbestandteil von Blutgerinnseln (Blutgerinnsel). Die Mutation -455A-Beta-Fibrinogen (FGB) geht mit einer erhöhten Produktivität (Expression) des Gens einher, die zu einem erhöhten Fibrinogenspiegel im Blut führt und die Wahrscheinlichkeit von Blutgerinnseln erhöht. Die Prävalenz dieser Variante in europäischen Bevölkerungen beträgt 5-10%.

Indikationen zur Analyse

• Erhöhte Fibrinogenspiegel im Plasma,
• erhöhter Blutdruck
• Geschichte thromboembolischer Erkrankungen,
• Schlaganfall

Klinische Daten

Eine erhöhte Neigung zur Thrombose kann zu Thrombosen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen. Der Fibrinogenspiegel im Blut wird durch eine Reihe von Faktoren bestimmt, darunter Medikamente, Rauchen, Alkoholkonsum und Körpergewicht. Die Genotypen G und A entsprechen jedoch einem merklichen Unterschied in den Blutfibrinogenspiegeln (10–30% nach verschiedenen Studien).

In einer Studie an einer Gruppe gesunder Spender wurde festgestellt, dass die Mutation -455A zu einem erhöhten Gehalt an Fibrinogen im Blut führt. In der groß angelegten Studie EUROSTROKE wurde festgestellt, dass das Schlaganfallrisiko (ischämisch oder hämorrhagisch) mit einem Anstieg des Fibrinogengehalts im Blut um den Faktor 2-3 zunimmt. Das Risiko erhöht sich zusätzlich bei erhöhtem systolischem Druck (> 160 mmHg). Diese Daten werden durch Studien nichteuropäischer Bevölkerungen gestützt.

Bei erhöhtem Blutdruck erhöht das Vorhandensein des -455A-Genotyps das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls.

Schlaganfallpatienten mit dem Genotyp -455A zeichnen sich durch multifokale Läsionen aus: Sie können drei oder mehr Lakunarinfarkte von Hirngefäßen aufweisen. Das Schlaganfallrisiko steigt im Durchschnitt um das 2,6-Fache.

Mit erhöhtem Blutdruck bei Patienten mit Mutation steigt das Risiko eines multifokalen Schlaganfalls um mehr als das Vierfache ([12637691], Finnland).

Polymorphismus - IIeMet (66 a-g) Mutation der Methioninsynthetase-Reduktase

Physiologie und Genetik

Das MTRR-Gen kodiert für das Enzym Methioninsynthase-Reduktase (MCP), das an einer großen Anzahl biochemischer Reaktionen beteiligt ist, die mit dem Transfer der Methylgruppe verbunden sind. Eine der Funktionen des MCP ist die umgekehrte Umwandlung von Homocystein in Methionin. Vitamin B12 (Cobalamin) nimmt als Cofaktor an dieser Reaktion teil.

Der I22M A → G-Polymorphismus ist mit einer Aminosäuresubstitution im MCP-Enzymmolekül verbunden. Durch diesen Ersatz nimmt die funktionelle Aktivität des Enzyms ab, was zu einem erhöhten Risiko fötaler Entwicklungsstörungen - Defekte im Neuralrohr - führt. Die Wirkung des Polymorphismus wird durch einen Vitamin-B12-Mangel verstärkt. Die Kombination des I22M A-> G-Polymorphismus des MTRR-Gens mit dem 677C-> T-Polymorphismus im MTHFR-Gen erhöht das Risiko.

Der I22M A → G-Polymorphismus des MTRR-Gens verstärkt auch die durch den 677C → T-Polymorphismus im MTHFR-Gen verursachte Hyperhomocysteinämie. Ein A66G-Polymorphismus (Ile22Met) im MTRR-Gen sowohl in heterozygoten (AG) als auch homozygoten (GG) Varianten erhöht die Konzentration von Homocystein nur dann signifikant, wenn es mit dem MTHFR 677TT-Genotyp kombiniert wird.

MTRR 66 A-G-Polymorphismus erhöht das Risiko, ein Baby mit Down-Syndrom 2,57-mal zu bekommen. Die Kombination von Polymorphismen in den MTHFR- und MTRR-Genen erhöht dieses Risiko auf 4,08%.

Polymorphismus - 675 5G / 4G Mutation des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI) 1

Physiologie und Genetik

Dieses Protein (auch bekannt als SERPINE1 und PAI-1) ist eine der Hauptkomponenten des thrombolytischen Plasminogen-Plasmin-Systems. PAI-1 hemmt Gewebe- und Urokinase-Plasminogenaktivatoren. Dementsprechend spielt PAI-1 eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Prädisposition für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die homozygote Variante des 4G-Polymorphismus –675 4G / 5G ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von Thrombosen und Herzinfarkten. Die Prävalenz der homozygoten Form dieser Variante in der europäischen Bevölkerung beträgt 5-8%. Das PAI-1-Gen unterscheidet sich von allen bekannten menschlichen Genen in seiner maximalen Reaktion auf Stresseinflüsse. Die Beziehung des mutierten 4G-Allels mit einem erhöhten Risiko für eine TVT wurde in vielen Studien analysiert, aber ihre Ergebnisse sind widersprüchlich.

Russischen Forschern (St. Petersburg) zufolge stieg das Risiko für die Entwicklung einer Hirnthrombose bei Personen mit einer Familiengeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Gegenwart des 4G-Allels 6-mal an. Die Assoziation von 4G-Polymorphismus-Trägern mit gewohnheitsmäßigen Fehlgeburten wird gezeigt.

Klinische Aspekte

Option 4G führt zu einer erhöhten Genexpression und folglich zu einem erhöhten PAI-1-Spiegel im Blut. Folglich wird das thrombolytische System gehemmt und das Risiko von Blutgerinnseln steigt.

In einer Studie mit großen Stichproben der Bevölkerung (357 Patienten und 281 gesunde Spender) wurde festgestellt, dass die 4G / 4G-Variante das Thromboserisiko durchschnittlich um das 1,7-Fache erhöht. Das erhöhte Risiko war für Subgruppen von Patienten mit Pfortaderthrombose und innerer Organthrombose wesentlich höher.

Es wurden jedoch keine statistisch signifikanten Korrelationen für Untergruppen von Patienten mit tiefer Venenthrombose, zerebraler oder retinaler Thrombose gefunden. Option 4G wurde mit einem erhöhten Risiko für einen Herzinfarkt in Verbindung gebracht. Mit der 4G-Variante in PAI-1 und L33P im ITGB3-Gen stieg das durchschnittliche Risiko für einen Herzinfarkt um das 4,5-Fache, bei Männern stieg das Risiko mit diesen beiden Optionen um das 6-Fache.

Eine Studie mit 1.179 gesunden Spendern und ihren nahen Verwandten zeigte eine 4G-Variante, die mit einer Familiengeschichte von Koronararterien und / oder Herzerkrankungen in Zusammenhang steht. In dieser Studie an einer großen Stichprobe betrug das durchschnittliche statistische Risiko in Gegenwart von Homozygoten das 1,6-fache. Die 4G / 5G-Polymorphismusvarianten korrelieren besonders gut mit den durchschnittlichen Blutspiegeln von PAI-1 in Gegenwart von Fettleibigkeit.

Es wurde vermutet, dass der Effekt von 4G eher auf zentrale als auf periphere Fettleibigkeit bezogen ist. Da bei Patienten mit zentraler Adipositas ein besonderes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen besteht, kann die Wirkung des Polymorphismus auf den PAI-1-Spiegel im Blut zu einem zusätzlichen Risikoanstieg führen.

Genetisches Risiko für Gerinnungsstörungen (F2, F5, F7, FGB, F13A1, SERPINE1, ITGA2, ITGB3 - 8 Punkte)

Nachweis von Polymorphismen in Genen: FGB (Fibrinogen), F2 (Prothrombin); F5 (Leiden-Faktor); F7; F13A1; PAI-1 (Plasminogen-Inhibitor-Aktivator); ITGA2 (Integrin A2); ITGB3 (Integrin B3). Das Vorhandensein von Polymorphismen in Integrin-Genen führt zu einer Resistenz gegen Aspirin. Risikobewertung von Thrombosen (Risiko für venöse und arterielle Thromboembolien, Herzinfarkt, Schlaganfall) und Plazentaininsuffizienz (Fehlgeburt) und fetale Anomalien - Kontrolle des Homocysteinspiegels ist erforderlich.

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