Direkt wirkende Antikoagulanzien: Indikationen und Kontraindikationen. Fondsübersicht

Antikoagulanzien sind eine der Wirkstoffgruppen, die das Blutgerinnungssystem beeinflussen und die Bildung von Blutgerinnseln in Blutgefäßen verhindern. Je nach Wirkmechanismus werden diese Medikamente in der Regel in zwei Untergruppen unterteilt: direkte und indirekte Antikoagulanzien. Im Folgenden sprechen wir über die erste Gruppe von Antikoagulanzien - direkte Wirkung.

Blutgerinnungssystem: grundlegende Physiologie

Die Blutgerinnung ist eine Kombination aus physiologischen und biochemischen Prozessen, die darauf abzielen, die früher begonnenen Blutungen zu stoppen. Dies ist eine Schutzreaktion des Körpers, die einen massiven Blutverlust verhindert.

Die Blutgerinnung verläuft in zwei Stufen:

• primäre Hämostase;
• enzymatische Gerinnung.

Primäre Hämostase

An diesem komplexen physiologischen Prozess sind drei Strukturen beteiligt: ​​die Gefäßwand, das zentrale Nervensystem und die Blutplättchen. Wenn die Gefäßwand beschädigt ist und eine Blutung beginnt, werden die glatten Muskeln, die sich um die Perforationsstelle herum befinden, zusammengedrückt und die Gefäße verkrampfen sich. Die Natur dieses Ereignisses ist der Reflex, das heißt, er tritt unwillkürlich nach einem entsprechenden Signal des Nervensystems auf.

Der nächste Schritt ist das Anhaften (Anhaften) von Blutplättchen an der Stelle der Beschädigung der Gefäßwand und die Aggregation (Bindung) zwischen ihnen. Nach 2-3 Minuten hört die Blutung auf, weil die Verletzungsstelle mit einem Blutgerinnsel verstopft ist. Dieser Thrombus ist jedoch immer noch locker und das Blutplasma in der Verletzungsstelle ist immer noch flüssig, so dass sich unter bestimmten Bedingungen Blutungen mit einer neuen Kraft entwickeln können. Die Essenz der nächsten Phase der primären Hämostase besteht darin, dass die Thrombozyten eine Reihe von Metamorphosen durchlaufen, wodurch drei Gerinnungsfaktoren freigesetzt werden: Ihre Wechselwirkung führt zum Auftreten von Thrombin und löst eine Reihe chemischer Reaktionen aus - die enzymatische Koagulation.

Enzymatische Koagulation

Wenn Spuren von Thrombin im Bereich der Schädigung der Gefäßwand auftauchen, eine Reaktionskaskade der Wechselwirkung von Gewebekoagulationsfaktoren mit Blutauslösern einsetzt, tritt ein weiterer Faktor auf - Thromboplastin, das mit einer speziellen Substanz Prothrombin interagiert, um aktives Thrombin zu bilden. Diese Reaktion findet auch unter Beteiligung von Calciumsalzen statt: Thrombin interagiert mit Fibrinogen und es wird Fibrin gebildet, ein unlöslicher Stoff - seine Filamente fallen aus.

Die nächste Stufe ist das Komprimieren oder Zurückziehen eines Blutgerinnsels, das durch Komprimieren und Komprimieren erreicht wird, wodurch das transparente, flüssige Serum abgetrennt wird.
Und das letzte Stadium ist die Auflösung oder Lyse eines zuvor gebildeten Thrombus. Während dieses Prozesses interagieren viele Substanzen miteinander, und das Ergebnis ist das Auftreten des Enzyms Fibrinolysin im Blut, das den Fibrinfaden zerstört und in Fibrinogen umwandelt.
Es ist zu beachten, dass ein Teil der Substanzen, die an den Gerinnungsprozessen beteiligt sind, unter direkter Beteiligung von Vitamin K in der Leber gebildet wird: Ein Mangel an diesem Vitamin führt zu einer Störung der Gerinnungsprozesse.

Indikationen und Kontraindikationen für die Verwendung von direkt wirkenden Antikoagulanzien

Verwenden Sie Medikamente dieser Gruppe in den folgenden Situationen:

• die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern oder deren Lokalisierung bei verschiedenen chirurgischen Eingriffen, insbesondere am Herzen und den Blutgefäßen, zu begrenzen;
• bei fortschreitender Angina pectoris und bei akutem Myokardinfarkt;
• mit Embolie und Thrombose von tiefen Venen und peripheren Arterien, Gehirngefäßen, Augen, Lungenarterien;
• mit disseminierter intravaskulärer Koagulation;
• um die Blutgerinnung bei einer Reihe von Laboruntersuchungen zu verhindern;
• um eine verringerte Blutgerinnung während der Hämodialyse oder des kardiopulmonalen Bypasses aufrechtzuerhalten.

Jedes der direkt wirkenden Antikoagulanzien hat seine eigenen Kontraindikationen, hauptsächlich:

Es wird empfohlen, bei der Verschreibung dieser Medikamente an sehr erschöpfte Patienten während der Schwangerschaft, in den ersten 3 bis 8 Tagen nach der Entbindung oder nach Operationen, bei Bluthochdruck, Vorsicht zu haben.

Einstufung von direkt wirkenden Antikoagulanzien

Abhängig von den Merkmalen der Struktur und des Wirkmechanismus werden Arzneimittel dieser Gruppe in 3 Untergruppen unterteilt:

• unfraktionierte Heparinpräparate (Heparin);
• Drogen von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin und andere);
• Heparinoide (Sulodexid, Pentosan-Polysulfat);
• direkte Thrombin-Inhibitoren - Hirudin-Medikamente.

Unfraktionierte Heparinpräparate

Der Hauptvertreter dieser Klasse von Medikamenten ist Heparin selbst.
Die antithrombotische Wirkung dieses Arzneimittels liegt in der Fähigkeit seiner Ketten, das Hauptblutgerinnungsenzym Thrombin zu hemmen. Heparin bindet an Coenzym - Antithrombin III, wodurch letzteres aktiver an eine Gruppe von Blutgerinnungsfaktoren im Plasma bindet und deren Aktivität verringert. Mit der Einführung von Heparin in einer hohen Dosierung hemmt es auch die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin.

Darüber hinaus hat dieser Stoff eine Reihe weiterer Wirkungen:

• verlangsamt die Aggregation und Adhäsion von Blutplättchen, Leukozyten und roten Blutkörperchen;
• reduziert den Grad der Gefäßpermeabilität;
• verbessert die Durchblutung in benachbarten Gefäßen, Sicherheiten;
• reduziert Krämpfe der Gefäßwand.

Heparin wird in Form einer Injektionslösung (1 ml der Lösung enthält 5.000 U des Wirkstoffs) sowie in Form von Gelen und Salben zur topischen Anwendung hergestellt.

Heparin wird subkutan, intramuskulär und intravenös verabreicht.

Das Medikament wirkt schnell, aber leider relativ kurz - mit einer einzigen intravenösen Injektion beginnt es fast sofort zu wirken und die Wirkung hält 4-5 Stunden an. Beim Einführen in den Muskel entwickelt sich die Wirkung nach einer halben Stunde und dauert bis zu 6 Stunden, bei subkutaner Wirkung nach 45 bis 60 Minuten bzw. bis zu 8 Stunden.

Heparin wird häufig nicht allein verschrieben, sondern in Kombination mit Fibrinolytika und Plättchenhemmern.
Die Dosierungen sind individuell und hängen von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung sowie von ihren klinischen Manifestationen und Laborparametern ab.

Die Wirkung von Heparin muss durch Bestimmung der APTT - aktivierten partiellen Thromboplastinzeit überwacht werden - mindestens einmal alle 2 Tage in der ersten Woche der Therapie und dann seltener alle drei Tage.

Da die Entwicklung des hämorrhagischen Syndroms vor dem Hintergrund der Einführung dieses Arzneimittels möglich ist, sollte es nur im Krankenhaus unter ständiger Aufsicht von medizinischem Personal verabreicht werden.
Neben Blutungen kann Heparin Alopezie, Thrombozytopenie, Hyperaldosteronismus, Hyperkaliämie und Osteoporose auslösen.

Heparinpräparate für den lokalen Gebrauch sind Lioton, Linoven, Thrombophob und andere. Sie werden sowohl zur Prophylaxe als auch zur komplexen Behandlung der chronischen Veneninsuffizienz eingesetzt: Sie verhindern die Bildung von Blutgerinnseln in den Vena saphena der unteren Gliedmaßen, reduzieren die Schwellung der Extremitäten, beseitigen deren Schweregrad und verringern die Schwere des Schmerzsyndroms.

Niedermolekulare Heparinpräparate

Dies ist eine neue Generation von Arzneimitteln mit den Eigenschaften von Heparin, jedoch mit einer Reihe von vorteilhaften Eigenschaften. Durch die Inaktivierung von Faktor Xa verringern sie das Risiko von Blutgerinnseln eher, während ihre gerinnungshemmende Aktivität weniger ausgeprägt ist, was bedeutet, dass Blutungen weniger wahrscheinlich sind. Außerdem werden Heparine mit niedrigem Molekulargewicht besser absorbiert und halten länger, das heißt, um den Effekt zu erreichen, ist eine geringere Dosis des Arzneimittels und eine geringere Anzahl von Injektionen erforderlich. Außerdem verursachen sie Osteoporose und Thrombozytopenie nur in Ausnahmefällen äußerst selten.

Die Hauptvertreter von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht sind Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin und Bemiparin. Betrachten Sie jede von ihnen genauer.

Dalteparin (Fragmin)

Die Blutgerinnung verlangsamt sich etwas. Unterdrückt Aggregation, beeinflusst die Adhäsion praktisch nicht. Darüber hinaus hat es gewissermaßen immunsuppressive und entzündungshemmende Eigenschaften.
In Form einer Injektionslösung erhältlich.

Das Medikament wird in eine Vene injiziert oder subkutan. Die intramuskuläre Injektion ist verboten. Je nach Krankheit und Schwere des Patienten dosiert. Die Verwendung von Dalteparin kann zu einer Abnahme des Blutplättchen-Spiegels, zur Entwicklung von Blutungen sowie zu lokalen und allgemeinen allergischen Reaktionen führen.
Kontraindikationen sind ähnlich wie bei anderen Medikamenten der Gruppe der direkt wirkenden Antikoagulanzien (oben aufgeführt).

Enoxaparin (Clexane, Novoparin, Flenox)

Nach subkutaner Verabreichung schnell und vollständig in das Blut aufgenommen. Die maximale Konzentration wird in 3-5 Stunden angegeben. Die Halbwertszeit beträgt mehr als 2 Tage. Im Urin ausgeschieden.

In Form einer Injektionslösung erhältlich. Es wird in der Regel subkutan im Bereich der Bauchwand injiziert. Die verabreichte Dosis hängt von der Krankheit ab.
Nebenwirkungen sind Standard.
Verwenden Sie dieses Medikament nicht bei Patienten, die zum Bronchospasmus neigen.

Nadroparin (Fraxiparin)

Neben der direkten gerinnungshemmenden Wirkung hat es auch immunsuppressive sowie entzündungshemmende Eigenschaften. Darüber hinaus reduziert es den Spiegel an β-Lipoproteinen und Cholesterin im Blut.
Nach subkutaner Verabreichung wird es fast vollständig resorbiert, die maximale Konzentration des Arzneimittels im Blut wird nach 4-6 Stunden angegeben, die Halbwertszeit beträgt 3,5 Stunden bei der Primärphase und 8-10 Stunden bei wiederholter Verabreichung von Nadroparin.

In der Regel in die Faser des Bauches injiziert: subkutan. Die Häufigkeit der Verabreichung beträgt 1-2 Mal pro Tag. In einigen Fällen wird der intravenöse Verabreichungsweg unter Kontrolle der Blutgerinnungsparameter verwendet.
Dosierung je nach Pathologie vorgeschrieben.
Nebenwirkungen und Kontraindikationen ähneln denen anderer Arzneimittel in dieser Gruppe.

Bemiparin (Cybor)

Es hat eine ausgeprägte gerinnungshemmende und mäßige hämorrhagische Wirkung.

Nach der subkutanen Verabreichung wird der Wirkstoff schnell und vollständig in das Blut aufgenommen, wo seine maximale Konzentration nach 2-3 Stunden festgestellt wird. Die Halbwertszeit des Arzneimittels beträgt 5-6 Stunden. Bezüglich der heutigen Zuchtmethode gibt es keine Informationen.

Form Release - Injektionslösung. Der Verabreichungsweg ist subkutan.
Dosierungen und Therapiedauer hängen von der Schwere der Erkrankung ab.
Nebenwirkungen und Kontraindikationen sind oben aufgeführt.

Es wird nicht empfohlen, das Arzneimittel gleichzeitig mit anderen Antikoagulanzien, nicht-steroidalen Antiphlogistika, systemischen Glukokortikoiden und Dextran zu verwenden: Alle diese Arzneimittel verstärken die Wirkung von Bemiparin, was zu Blutungen führen kann.

Heparinoide

Dies ist eine Gruppe von Mucopolysacchariden halbsynthetischen Ursprungs, die die Eigenschaften von Heparin besitzen.
Arzneimittel dieser Klasse wirken unabhängig vom Angiotensin III ausschließlich auf Faktor Xa. Sie wirken gerinnungshemmend, fibrinolytisch und lipidsenkend.

In der Regel werden sie zur Behandlung von Patienten mit Angiopathien eingesetzt, die durch erhöhte Blutzuckerwerte verursacht werden: bei Diabetes mellitus. Darüber hinaus werden sie zur Vorbeugung von Thrombosen während der Hämodialyse und bei chirurgischen Eingriffen eingesetzt. Sie werden auch bei akuten, subakuten und chronischen Erkrankungen der arteriosklerotischen, thrombotischen und thromboembolischen Natur eingesetzt. Stärken Sie den antianginalen Effekt der Behandlung von Patienten mit Angina pectoris (dh reduzieren Sie den Schweregrad der Schmerzen). Die Hauptvertreter dieser Gruppe von Medikamenten sind Sulodexin und Pentosanpolysulfat.

Sulodexin (Wessel Due F)

In Form von Kapseln und Injektionslösung erhältlich. Es wird empfohlen, 2-3 Wochen intramuskulär zu verabreichen und dann weitere 30-40 Tage oral einzunehmen. Die Behandlung erfolgt zweimal pro Jahr und häufiger.
Während der Einnahme des Medikaments sind Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Magen, Hämatome an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen möglich.
Kontraindikationen sind bei Heparin-Medikamenten üblich.

Pentosan-Polysulfat

Form Release-Dragees und Injektionslösung.
Der Verabreichungsweg und die Dosierung variieren in Abhängigkeit von den Merkmalen der Krankheit.
Wenn die Aufnahme in geringen Mengen aufgenommen wird: Die Bioverfügbarkeit beträgt nur 10%, bei subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung liegt die Bioverfügbarkeit bei 100%. Die maximale Konzentration im Blut wird 1-2 Stunden nach der Einnahme angegeben, die Halbwertszeit beträgt Tage oder mehr.
Der Rest der Droge ähnelt anderen Medikamenten der Antikoagulanziengruppe.

Hirudin-Vorbereitungen

Die von den Blutegel-Speicheldrüsen sezernierte Substanz - Hirudin - ist ähnlich wie Heparin-Medikamente und hat antithrombotische Eigenschaften. Sein Wirkmechanismus besteht darin, sich direkt an Thrombin zu binden und es irreversibel zu hemmen. Es hat eine teilweise Auswirkung auf andere Blutgerinnungsfaktoren.

Vor nicht allzu langer Zeit wurden Präparate auf der Basis von Hirudin - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban entwickelt, die jedoch nicht weit verbreitet waren, weshalb bisher noch keine klinischen Erfahrungen gesammelt wurden.

Zu zwei relativ neuen Medikamenten mit gerinnungshemmender Wirkung möchten wir gesondert eingehen - dies sind Fondaparinux und Rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Dieses Medikament hat eine antithrombotische Wirkung, indem es Faktor Xa selektiv hemmt. Sobald Fondaparinux sich im Körper befindet, bindet es an Antithrombin III und verstärkt die Neutralisierung von Faktor Xa um mehrere hundert Male. Infolgedessen wird der Gerinnungsprozess unterbrochen, es wird kein Thrombin gebildet, daher können sich keine Blutgerinnsel bilden.

Nach subkutaner Verabreichung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einzelnen Injektion des Arzneimittels wird nach 2,5 Stunden seine maximale Konzentration im Blut festgestellt. Im Blut bindet es an Antithrombin II, das seine Wirkung bestimmt.

Vor allem mit unverändertem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt je nach Alter des Patienten zwischen 17 und 21 Stunden.

In Form einer Injektionslösung erhältlich.

Der Verabreichungsweg ist subkutan oder intravenös. Intramuskulär gilt nicht.

Die Dosierung des Arzneimittels hängt von der Art der Pathologie ab.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen eine Dosisanpassung von Arikstry in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance.

Bei Patienten mit ausgeprägter Leberfunktionsstörung wird das Medikament sehr sorgfältig angewendet.
Es sollte nicht gleichzeitig mit Medikamenten angewendet werden, die das Blutungsrisiko erhöhen.

Rivaroxaban (Xarelto)

Dieses Medikament hat eine hohe Wirkungsselektivität gegen Faktor Xa, der seine Aktivität hemmt. Es zeichnet sich durch eine hohe Bioverfügbarkeit (80-100%) aus, wenn es oral eingenommen wird (d. H. Es wird im Magen-Darm-Trakt bei oraler Einnahme gut aufgenommen).

Die maximale Rivaroxaban-Konzentration im Blut wird 2-4 Stunden nach einmaliger Einnahme festgestellt.

Vom Körper zur Hälfte mit Urin ausgeschieden, zur Hälfte mit Stuhlmassen. Die Halbwertszeit beträgt je nach Alter des Patienten 5-9 bis 11-13 Stunden.

Formularfreigabe - Pillen.
Wird unabhängig von der Mahlzeit aufgenommen. Wie bei anderen Antikoagulanzien mit Direktwirkung variiert die Dosierung des Arzneimittels in Abhängigkeit von der Art der Erkrankung und ihrer Schwere.

Die Behandlung mit Rivaroxaban wird nicht für Patienten empfohlen, die mit bestimmten Antimykotika oder HIV-Medikamenten behandelt werden, da sie die Konzentration von Xarelto im Blut erhöhen und Blutungen verursachen können.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung benötigen eine Dosisanpassung von Rivaroxaban.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit diesem Medikament zuverlässig vor einer Schwangerschaft geschützt werden.

Wie Sie sehen, bietet die moderne pharmakologische Industrie eine bedeutende Auswahl direkt wirkender Antikoagulanzien. In keinem Fall können Sie sich natürlich nicht selbst behandeln. Alle Arzneimittel, ihre Dosierung und Dauer der Anwendung werden nur vom Arzt bestimmt, basierend auf dem Schweregrad der Erkrankung, dem Alter des Patienten und anderen signifikanten Faktoren.

Welcher Arzt sollte kontaktiert werden?

Direkte Antikoagulanzien werden von einem Kardiologen, Phlebologen, Angiologen oder Gefäßchirurgen sowie einem Spezialisten für Hämodialyse (Nephrologe) und einem Hämatologen verschrieben.

Unfraktionierte Heparin-Medikamente

Heparin-unfraktioniertes (Standard) ist ein Arzneimittel, das indirekt (durch Wechselwirkung mit Antithrombin III) das Hauptenzym des Blutgerinnungssystems und andere Blutgerinnungsfaktoren hemmt, was zu gerinnungshemmenden und antithrombotischen Wirkungen führt.

Beim Menschen kann endogenes Heparin in der Lunge, der Darmschleimhaut und den Muskeln gefunden werden. Gemäß der Struktur ist Heparin eine Mischung von Glycosaminoglykanfraktionen, bestehend aus den Sulfatidresten von D-Glucosamin und D-Glucuronsäure mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 50.000 Dalton.

Für den medizinischen Gebrauch produzieren Schleimhäute des Darms von Schweinen und Rinderlungen unfraktioniertes (Standard) Heparin mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 12.000–16.000 Dalton, das zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet wird, die systemische (Heparinlösung) und lokale (Heparin-Salbe Lioton 1000, Trombless).

Der Mechanismus der gerinnungshemmenden und antithrombotischen Wirkungen von unfraktioniertem (Standard-) Heparin wird durch die Fähigkeit des Arzneimittels zur indirekten Hemmung des Hauptenzyms des Blutgerinnungssystems, des Thrombins und anderer Blutgerinnungsfaktoren realisiert.

Dieser Vorgang erfolgt durch die Wechselwirkung von unfraktioniertem (Standard-) Heparin mit Antithrombin III, was zu einer Konfigurationsänderung des letzteren führt. Dadurch wird die Wechselwirkung von Antithrombin III mit den aktiven Zentren solcher Faktoren des Blutgerinnungssystems wie IXa, XIa, XIIa, Xa, Kallikrein, Thrombin, die zu ihrer Inaktivierung führen, beschleunigt.

Wenn jedoch beispielsweise die Hemmung des Xa-Faktors die Wechselwirkung von unfraktioniertem (Standard) heparin mit Antithrombin III allein ausreicht, dann erfordert die Inaktivierung von Thrombin die Bildung einer Bindung zwischen dem Wirkstoffmolekül mit Antithrombin III und mit Thrombin selbst, was bei einer nicht-fraktionierten Verbindung möglich ist (Standard) ) Heparin mindestens 18 Pentasaccharidreste.

In nicht fraktioniertem (Standard) Heparin beträgt das Verhältnis der Aktivität gegen Faktor Xa (Antiplatelet) und der Aktivität gegen Faktor IIa (Antikoagulans) 1: 1.

Andere Wirkungen von nicht fraktioniertem (Standard) Heparin:

• Hemmung der Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin (in hohen Dosen).
• Inaktivierung des von Willebrand-Faktors, der proagregant wirkt.
• Inhibierung der Hyaluronidase-Aktivität.
• Lipidsenkende Aktivität.

Unfraktioniertes (Standard) Heparin wirkt schnell, aber nur kurz. Bei einer einmaligen intravenösen Injektion beginnt die Hemmung der Blutgerinnung nahezu sofort und dauert 4 bis 5 Stunden. Außerdem ist bekannt, dass nur ein Drittel des Wirkstoffmoleküls eine hohe Affinität für Antithrombin III aufweist, wodurch die gerinnungshemmende Wirkung des Arzneimittels erreicht wird. Der Rest des Moleküls hat eine geringe gerinnungshemmende Wirkung, verursacht jedoch ein hohes Blutungsrisiko.

Nach intravenöser Bolusgabe entwickelt sich sofort unfraktioniertes (Standard-) Heparin. Bei der s / c-Verabreichung liegt die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels im Bereich von 10 bis 40%, und es beginnt nach etwa 20 bis 30 Minuten zu wirken. Die maximale Konzentration des Arzneimittels im Blut ist nach 2-4 Stunden erreicht, die Halbwertszeit nach IV-Bolus beträgt ca. 30-150 Minuten. (durchschnittlich 60 min.). Die Halbwertszeit nach der s / c-Injektion beträgt 60-120 Minuten (im Durchschnitt 90 min). Das Medikament wird von den Nieren hauptsächlich in Form von Metaboliten ausgeschieden.

• Herzinfarkt.
• Instabile Angina pectoris
• Vorbereitung für Operationen an Herz und Blutgefäßen.
• Prävention und Behandlung von tiefen Venenthromboembolien und Lungenembolien.
• Prävention und Behandlung thrombotischer Komplikationen in Gegenwart mechanischer künstlicher Herzklappen.
• Prävention thrombotischer Komplikationen bei Manipulationen im Lumen von Blutgefäßen, Hämodialyse, Herz-Lungen-Bypass.

• Überempfindlichkeit.
• Hämophilie
• Hämorrhagische Diathese.
• Ausbluten jeglicher Lokalisation.
• Maligne arterielle Hypertonie.
• Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür.
• Subakute bakterielle Endokarditis.
• Bösartige Neubildungen in der Leber.
• Nierenversagen
• Diabetes mellitus.
• Operationen am Gehirn und Rückenmark.
• Verdacht auf intrakranielle Blutung.
• Immunthrombozytopenie (in der Geschichte).

• Vom Blutgerinnungssystem:
  • Blutung an der Injektionsstelle.
  • Blutungen aus chirurgischen Wunden.
  • Gastrointestinale Blutungen.
  • Hämaturie
  • Thrombozytopenie.
• Allergische Reaktionen:
  • Erythem
• Dermatologische Reaktionen:
  • Alopezie (bei längerer Anwendung).
• Aus dem muskuloskelettalen System:
  • Osteoporose
  • Spontane Frakturen.

Während der Behandlung mit unfraktioniertem (Standard) Heparin ist eine Kontrolle der Blutgerinnungsparameter erforderlich.

Aufgrund des Risikos für Hämatome kann unfraktioniertes (Standard-) Heparin nicht intramuskulär verabreicht werden. Das Medikament sollte nicht bei offenen Wunden und Schleimhäuten angewendet werden.

Die Anwendung während der Schwangerschaft ist nur unter strengen Indikationen unter strenger ärztlicher Aufsicht möglich.

Laut Indikationen ist es möglich, während der Stillzeit unfraktioniertes (Standard-) Heparin zu verwenden.

Die Wirksamkeit von unfraktioniertem (Standard-) Heparin steigt bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antikoagulanzien, Plättchenhemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika.

Mutterkornalkaloide, Thyroxin, Tetracyclin, Antihistaminika und Nikotin reduzieren die Wirksamkeit von unfraktioniertem (Standard) Heparin.

Antikoagulanzien: Wirkungsmechanismus von Medikamenten, Indikationen und Kontraindikationen für die Anwendung

Statistiken zufolge nehmen verschiedene thromboembolische Komplikationen (Lungenembolie, tiefe Venenthrombose) eine der führenden Positionen in der Sterblichkeitsstruktur in Russland ein. In der Medizin werden Antikoagulanzien zur Behandlung solcher Zustände verwendet - Substanzen, die die Bildung dünner Fibrinfasern unter dem Einfluss von Gerinnungsfaktoren verhindern, das Wachstum eines bereits gebildeten Blutgerinnsels hemmen und die Aktivität von internen fibrinolytischen Enzymen (zur Resorption eines Blutklumpens) erhöhen.

Gegenwärtig basiert die Einstufung von Antikoagulanzien auf den Anwendungspunkten ihrer Wirkungen im Körper. Es gibt Drogen:

• Direkt wirkend (zB Heparin). Schnell handeln, ist ihre Wirkung mit einer direkten Wirkung auf das Blutgerinnungssystem durch die Bildung von Komplexen mit verschiedenen Gerinnungsfaktoren und die Hemmung der drei Koagulationsphasen verbunden.
• Indirekte Wirkung (Vitamin K-Antagonisten). Sie wirken für eine lange Zeit, aber nach einer latenten ("stumm") Periode stoppen sie die Aktivierung des Enzyms, das an der Umwandlung von Vitamin K beteiligt ist, wodurch die Produktion von Vitamin-abhängigen Plasmakoagulationsfaktoren gestoppt wird (II, VII, IX, X).

Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist eine natürliche Substanz, die aus den Organen von Haustieren stammt. Sein Wirkmechanismus beruht auf der Fähigkeit, an Antithrombin zu binden und dadurch die Fähigkeit zur Deaktivierung der Gerinnungsfaktoren IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa zu erhöhen. Thrombin (Faktor IIa) ist besonders empfindlich gegenüber den Wirkungen des Heparin-Antithrombin-Komplexes.

Die Wirkung von Heparin wird ausschließlich bei parenteraler Verabreichung ausgeführt: Nach intravenöser Verabreichung ist die Aktivität bei subkutaner Verabreichung nach 20-60 Minuten mit einer Bioverfügbarkeit von 10-40% sofort sichtbar (dh nur dieser Prozentsatz der Substanz erreicht den systemischen Kreislauf). Aufgrund der Tatsache, dass unfraktioniertes Heparin an Plasmaproteine ​​bindet, zeigt dieses Arzneimittel oft eine unvorhersehbare gerinnungshemmende Wirkung. Um die notwendige therapeutische Konzentration von Heparin im Blut herzustellen und aufrechtzuerhalten, ist die ständige intravenöse Verabreichung oder regelmäßige subkutane Injektionen unter Berücksichtigung der Bioverfügbarkeit erforderlich. Zur Kontrolle der Behandlung muss die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) bestimmt werden, deren Indikatoren im Bereich von 1,5 bis 2,3 des Kontrollwerts bleiben sollten.

Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) sind chemisch oder enzymatisch verarbeitetes unfraktioniertes Heparin. Der Wirkungsmechanismus ist dem von UFG ähnlich, aber LMWH ist wesentlich wirksamer gegen den Gerinnungsfaktor Xa als Thrombin. Bei intravenöser Verabreichung tritt die maximale Aktivität nach 5 Minuten auf, bei subkutaner Verabreichung - nach 3 bis 4 Stunden bei einer Bioverfügbarkeit von mehr als 90%. Um einen stabilen Spiegel der gerinnungshemmenden Aktivität im Plasma aufrechtzuerhalten, ist es im Gegensatz zu UFH nicht erforderlich, eine kontinuierliche intravenöse Infusion durchzuführen. Die Dosierung des Arzneimittels wird individuell unter der Kontrolle der Anti-Xa-Blutaktivität durchgeführt.

Natrium Fondaparinux ist ein Medikament, das den Gerinnungsfaktor Xa selektiv deaktiviert. Die Bioverfügbarkeit der Substanz nach subkutaner Verabreichung beträgt 100%, und die Aktivität wird 17 bis 21 Stunden aufrechterhalten, daher reicht eine einzelne subkutane Injektion aus, um eine therapeutische Konzentration zu erreichen.

Bivalirudin ist eine Substanz, die die Aktivität von Thrombin direkt hemmt, das einzige Arzneimittel mit ähnlicher Wirkung, das für die parenterale Verabreichung in Russland registriert ist. Seine Wirkung richtet sich nicht nur auf Thrombin, das im Blut zirkuliert, sondern auch auf Thrombin im gebildeten Thrombus. Das Medikament wird ausschließlich intravenös verabreicht und die Aktivitätszeit beträgt nur 25 Minuten. Die vorgeschriebenen Dosen sind fest und erfordern keine Überwachung der Blutgerinnungsparameter.

Heparin-Natrium (Heparin-Natrium)

Der Inhalt

Russischer Name

Lateinischer Substanzname Heparin-Natrium

Chemischer Name

Mucopolysaccharid-polycteric acid ester

Pharmakologische Gruppensubstanzen Heparin-Natrium

Nosologische Klassifizierung (ICD-10)

CAS-Code

Eigenschaften der Substanz Heparin-Natrium

Antikoagulans direkte Wirkung.

Wird aus der Lunge von Rindern oder der Schleimhaut des Dünndarms von Schweinen gewonnen. Natriumheparin - amorphes Pulver von weiß bis graubraun, geruchlos, hygroskopisch. In Wasser und Salzlösung löslich, pH-Wert einer 1% igen wässrigen Lösung von 6-7,5. In Ethanol, Aceton, Benzol, Chloroform und Ether praktisch unlöslich. Die Aktivität wird durch ein biologisches Verfahren entsprechend der Fähigkeit zur Verlängerung der Gerinnungszeit des Blutes bestimmt und in Wirkungseinheiten ausgedrückt.

Pharmakologie

Es bindet an Antithrombin III, verursacht Konformationsänderungen in seinem Molekül und beschleunigt die Integration von Antithrombin III mit Serumproteasen des Gerinnungssystems; Als Ergebnis wird die enzymatische Aktivität der aktivierten Faktoren IX, X, XI, XII, Plasmin und Kallikrein durch Thrombin blockiert.

Bindet Thrombin; Diese Reaktion ist elektrostatisch und hängt weitgehend von der Länge des Heparinmoleküls ab. Nur ein kleiner Teil des Heparinmoleküls hat eine Affinität für ATIII, wodurch hauptsächlich seine gerinnungshemmende Wirkung sichergestellt wird. Die Inhibierung von Thrombin durch Antithrombin ist ein langsamer Prozess. Die Bildung des Heparin-ATIII-Komplexes wird aufgrund der direkten Bindung von Heparin an die Gamma-Aminolysyl-Einheiten des ATIII-Moleküls und aufgrund der Wechselwirkung zwischen Thrombin (über Serin) und dem Heparin-ATIII-Komplex (über Arginin) signifikant beschleunigt. Nachdem die Thrombin-Inhibierungsreaktion abgeschlossen ist, wird Heparin aus dem Heparin-ATIII-Komplex freigesetzt und kann vom Körper wiederverwendet werden. Die verbleibenden Komplexe werden durch das Endothelsystem entfernt. verringert die Blutviskosität, verringert die Gefäßpermeabilität, stimuliert durch Bradykinin, Histamin und andere endogene Faktoren und verhindert so die Entwicklung einer Stauung; Spezielle Rezeptoren für endogene Heparinanaloga wurden auf der Oberfläche von Endothelzellen gefunden; Heparin kann an der Oberfläche der Membranen des Endothels und der Blutzellen sorbiert werden, wodurch deren negative Ladung erhöht wird, was die Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen, Erythrozyten, Leukozyten verhindert; Heparinmoleküle mit niedriger Affinität für ATIII bewirken eine Hemmung der glatten Muskelhyperplasie aufgrund der Hemmung der Adhäsion von Blutplättchen mit Hemmung der Freisetzung des Wachstumsfaktors dieser Zellen die Aktivierung der Lipoproteinlipase hemmen, wodurch die Entwicklung von Atherosklerose verhindert wird; Heparin bindet einige Komponenten des Komplementsystems, reduziert seine Aktivität, verhindert die Kooperation von Lymphozyten und die Bildung von Immunglobulinen, bindet Histamin, Serotonin - all dies bewirkt eine antiallergische Wirkung; interagiert mit dem Tensid und reduziert seine Aktivität in der Lunge; hat einen Effekt auf das endokrine System - unterdrückt übermäßige Aldosteronsynthese in der Nebennierenrinde, bindet Adrenalin, moduliert die Reaktion der Eierstöcke auf hormonelle Reize, erhöht die Aktivität des Parathyroidhormons; Infolge der Wechselwirkung mit Enzymen kann es die Aktivität von Hirntyrosinhydroxylase, Pepsinogen, DNA-Polymerase erhöhen und die Aktivität von Myosin-ATPase, Pyruvatkinase, RNA-Polymerase und Pepsin verringern.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (in Kombination mit Acetylsalicylsäure) wird das Risiko einer akuten Thrombose der Herzkranzarterie, eines Herzinfarkts und eines plötzlichen Todes verringert. Reduziert die Häufigkeit rezidivierender Herzinfarkte und Mortalität von Patienten nach einem Herzinfarkt. In hohen Dosen ist es wirksam bei Lungenembolie und Venenthrombose, in kleinen Dosen - zur Vorbeugung von Venenthromboembolien, einschl. nach der Operation; mit dem Ein- / Einleiten der Blutgerinnung verlangsamt sich fast sofort, mit / m - nach 15-30 Minuten, mit s / c - nach 40-60 Minuten, nach Inhalation der maximale Effekt - nach einem Tag; Die Dauer der gerinnungshemmenden Wirkung - 4–5 h, 6 h, 8 h, 1–2 Wochen, die therapeutische Wirkung - Prävention der Thrombusbildung - hält viel länger an. Ein Mangel an Antithrombin III im Plasma oder an der Stelle der Thrombose kann die antithrombotische Wirkung von Heparin einschränken.

Die höchste Bioverfügbarkeit wird bei der Einführung festgestellt. Bioverfügbarkeit ist bei sc Injektion schlecht, C_max im Plasma ist es in 2–4 Stunden erreicht; T_1/2 von Plasma beträgt 1-2 Stunden; Im Plasma ist es hauptsächlich in einem an Proteine ​​gebundenen Zustand; intensiv von Endothelzellen und Zellen des mononukleären Makrophagen-Systems eingefangen, konzentriert in Leber und Milz. Beim Inhalationsweg der Verabreichung wird es von Alveolarmakrophagen, Endothel von Kapillaren, großen Blutgefäßen und Lymphgefäßen absorbiert: Diese Zellen sind der Hauptort der Heparinablagerung, von dem sie allmählich freigesetzt wird und einen bestimmten Plasmaspiegel aufrechterhält; eine Desulfurierung unter dem Einfluss von N-Desulfamidase und Thrombozyten-Heparinase durchmacht, die in späteren Stadien am Stoffwechsel von Heparin beteiligt ist; Desulfatierte Moleküle werden von der Nieren-Endoglycosidase in Fragmente mit niedrigem Molekulargewicht umgewandelt. Die Ausscheidung erfolgt über die Nieren in Form von Metaboliten, und nur bei Einführung hoher Dosen ist eine mögliche Ausscheidung unverändert. Tritt nicht durch die Plazentaschranke, wird nicht in die Muttermilch ausgeschieden.

Bei topischer Anwendung wird eine kleine Menge Heparin von der Hautoberfläche in den systemischen Kreislauf aufgenommen. C_max im Blut nach 8 h nach der Anwendung festgestellt.

Verwendung von Heparin-Natrium

Parenterale: instabile Angina pectoris, akuter Herzinfarkt; thromboembolische Komplikationen bei Myokardinfarkt, Operationen am Herzen und an Blutgefäßen, Lungenthromboembolien (einschließlich Erkrankungen der peripheren Venen), Thrombosen der Herzkranzgefäße und der Hirngefäße, Thrombophlebitis (Vorbeugung und Behandlung); DIC, Prophylaxe und Therapie von Mikrothrombosen und gestörter Mikrozirkulation; tiefe Venenthrombose; Nierenvenenthrombose; hämolytisches urämisches Syndrom; Vorhofflimmern (einschließlich begleitender Embolisierung), Mitralherzkrankheit (Vorbeugung von Thrombose); bakterielle Endokarditis; Glomerulonephritis; Lupus Nephritis. Prävention der Blutgerinnung bei extrakorporalen Methoden (extrakorporale Zirkulation bei Herzoperationen, Hämosorption, Hämodialyse, Peritonealdialyse, Zytapherese), erzwungene Diurese; Waschen von Venenkathetern.

Äußere: wandernde Phlebitis (einschließlich chronischer Krampfadern und Krampfadern), Thrombophlebitis der oberflächlichen Venen, lokales Ödem und aseptische Infiltration, Komplikationen nach operativen Eingriffen an den Venen, subkutane Hämatome (einschließlich nach Phlebektomie), Trauma, Prellungen an Gelenken, Sehnen und Muskelgewebe.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit; zum parenteralen Anwendung: hämorrhagische Diathese, Hämophilie, Vaskulitis, Thrombozytopenie (einschließlich einer Geschichte von Heparin-induzierten), Blutungen, Leukämie, erhöhte vaskuläre Permeabilität, Polypen, Krebs und Magen-Darm-ulzerativen Läsionen, Ösophagusvarizen, schwere unkontrollierte Hypertonie, akute bakterielle Endokarditis, Trauma (insbesondere craniocerebral), kürzliche Eingriffe an Augen, Gehirn und Wirbelsäule, schwere Anomalien der Leber und / oder Nieren.

Für die äußerliche Anwendung: Ulkusnekrotik, eitrige Prozesse auf der Haut, traumatische Verletzung der Hautintegrität.

Einschränkungen bei der Verwendung von

Für äußerliche Anwendung: erhöhte Blutungsneigung, Thrombozytopenie.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft und während der Stillzeit ist nur nach strengen Angaben möglich.

Kategorie der Wirkung auf den Fötus durch die FDA - C.

Nebenwirkungen von Heparin-Natrium

Vom Nervensystem und Sinnesorganen: Schwindel, Kopfschmerzen.

Von der Seite des Herz-Kreislauf-Systems und Blut (Blutbildung, Hämostase): Thrombozytopenie (6% der Patienten) - früh (2-4 Tage der Behandlung) und spät (Autoimmun), in seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang; Hämorrhagische Komplikationen - Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt oder Harnweg, retroperitoneale Blutungen in den Eierstöcken, Nebennieren (mit der Entwicklung einer akuten Nebenniereninsuffizienz).

Organe des Verdauungstraktes: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, erhöhte Transaminase-Spiegel im Blut.

Allergische Reaktionen: Hauthyperämie, Drogenfieber, Urtikaria, Hautausschlag, Juckreiz, Bronchospasmus, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock.

Andere: bei längerer Anwendung - Alopezie, Osteoporose, Verkalkung des Weichgewebes, Hemmung der Aldosteronsynthese; Injektionsreaktionen - Reizung, Hämatom, Schmerzen bei Verabreichung.

Bei topischer Anwendung: Hautrötung, allergische Reaktionen.

Interaktion

Die Wirksamkeit von Natrium-Heparin verstärkte Acetylsalicylsäure, Dextran, Phenylbutazon, Ibuprofen, Indomethacin, Dipyridamol, Hydroxychloroquin, Warfarin, Dicumarol - erhöhten Blutungsrisiko (in der kombinierten Verwendung Vorsicht) abnimmt - Herzglykoside, Tetracycline, Nikotin, Antihistaminika, Veränderungen - Nicotin Säure.

Die kombinierte Anwendung von Heparin-Natrium (auch in Gelform) mit indirekten Antikoagulanzien kann zu einer Verlängerung des PT führen. Das Blutungsrisiko steigt bei Kombination mit Diclofenac und Ketorolac bei parenteraler Verabreichung (Kombination, einschließlich Heparin in niedrigen Dosen, vermeiden). Clopidogrel erhöht das Blutungsrisiko.

Weg der Verwaltung

Vorsichtsmaßnahmen Substanz Heparin-Natrium

Eine ständige Überwachung der Blutgerinnungszeit ist erforderlich. Die Stornierung sollte schrittweise erfolgen.

Bei äußerlicher Anwendung sollte es nicht bei offenen Wunden oder Schleimhäuten angewendet werden. Das Gel wird nicht gleichzeitig mit NSAIDs, Tetracyclinen und Antihistaminika verschrieben.

Unfraktioniertes Heparin (UFG)

Welchen Platz hat die UFG insgesamt? UFG ist traditionell eines der wichtigsten antithrombotischen Medikamente. UFH ist ein heterogenes Mucopolysaccharid, das einen komplexen und vielschichtigen Effekt auf Gerinnungsmechanismen und Blutgefäße hat. Haupteffekte: Wechselwirkung mit Antithrombin III und Thrombin (auch als Gerinnungsfaktor IIa bekannt), was zu einer Abnahme der Thrombin-induzierten Thrombozytenaggregation führt (erforderlich für ACS, PCI, Venenthrombose).

Was ist der Wirkungsmechanismus von UFG? Die Wirkungen von UFH sind dosisabhängig und umfassen:

· Die Bindung von Antithrombin III an das Pentasaccharidsegment von UFH, die zur Aktivierung von Antithrombin führt, die Bindung von Thrombin (indirekter Antithrombin-Effekt). Dies führt wiederum zu einer Abnahme der Thrombozytenaktivierung und -aggregation, einer Abnahme der Wechselwirkung von Thrombin mit Fibrinogen (und einer Abnahme der Fibrinbildung);

· Gleichzeitig - die Bindung von Thrombin an das 13-Saccharidsegment von UFH. Dies reduziert die Aktivität von Thrombin (direkter Antithrombin-Effekt), reduziert die Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen, verringert die Interaktion von Thrombin mit Fibrinogen;

· Heparin-Antithrombin-Komplex blockiert die Gerinnungsfaktoren Xa, IXa und XIa;

· Aktiviertes Antithrombin hemmt eine Reihe anderer Gerinnungsproteasen.

Aufgrund dieser Effekte kann UFG das Auftreten von Blutgerinnseln und deren Vergrößerung verhindern.

Was sind die Vor- und Nachteile von UFG? Sie sind in Tabelle 24 zusammengefasst.

Tabelle 24. Vor- und Nachteile von UFG

Hinweis: APTTV - aktivierte partielle Thromboplastinzeit

Welche Dosen von UFH werden verwendet? Dosierung UFG in Tabelle 25 dargestellt.

Antikoagulanzien: essentielle Medikamente

Komplikationen durch Thrombose der Blutgefäße - die Haupttodesursache bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In der modernen Kardiologie wird daher der Verhinderung der Entstehung von Thrombose und Embolie (Verschluss) von Blutgefäßen große Bedeutung beigemessen. Die Blutgerinnung kann in ihrer einfachsten Form als Interaktion zweier Systeme dargestellt werden: Blutplättchen (für die Bildung eines Blutgerinnsels verantwortliche Zellen) und im Blutplasma gelöste Proteine ​​- Gerinnungsfaktoren, unter deren Wirkung Fibrin gebildet wird. Der resultierende Thrombus besteht aus einem Konglomerat von Plättchen, die in Fibrinfäden verwickelt sind.

Um die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern, werden zwei Gruppen von Medikamenten verwendet: Antithrombozytenaggregate und Antikoagulanzien. Plättchenhemmende Mittel hemmen die Bildung von Blutplättchen. Antikoagulanzien blockieren enzymatische Reaktionen, die zur Bildung von Fibrin führen.

In unserem Artikel werden wir die Hauptgruppen von Antikoagulanzien, Indikationen und Kontraindikationen für ihre Anwendung und Nebenwirkungen betrachten.

Klassifizierung

Je nach Anwendungsort werden Antikoagulanzien mit direkter und indirekter Wirkung unterschieden. Direkte Antikoagulanzien hemmen die Thrombinsynthese, hemmen die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen im Blut. Indirekte Antikoagulanzien hemmen die Bildung von Blutgerinnungsfaktoren in der Leber.

Direkte Gerinnungsmittel: Heparin und seine Derivate, direkte Thrombininhibitoren sowie selektive Inhibitoren von Faktor Xa (einer der Blutgerinnungsfaktoren). Indirekte Antikoagulanzien umfassen Vitamin-K-Antagonisten.

1. Vitamin K-Antagonisten:
   • Phenindion (Fenilin);
   • Warfarin (Warfarex);
   • Acenocoumarol (Syncumar).
2. Heparin und seine Derivate:
   • Heparin;
   • Antithrombin III;
   • Dalteparin (Fragmin);
   • Enoxaparin (Anfibra, Hemapaksan, Clexane, Enixum);
   • Nadroparin (Fraxiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Direkte Thrombininhibitoren:
   • Bivalirudin (Angiox);
   • Dabigatranetexilat (Pradax).
4. Selektive Inhibitoren von Faktor Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (Arixtra);
   • Rivaroxaban (Xarelto).

Vitamin K-Antagonisten

Indirekte Antikoagulanzien sind die Grundlage für die Prävention thrombotischer Komplikationen. Ihre Tablettenform kann ambulant lange Zeit genommen werden. Die Verwendung von indirekten Antikoagulanzien reduziert nachweislich die Häufigkeit thromboembolischer Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall) bei Vorhofflimmern und das Vorhandensein einer künstlichen Herzklappe.

Fenilin wird derzeit wegen des hohen Risikos unerwünschter Wirkungen nicht angewendet. Sincumar hat eine lange Wirkdauer und reichert sich im Körper an, so dass es aufgrund der Schwierigkeiten bei der Therapiekontrolle selten eingesetzt wird. Das häufigste Medikament aus der Gruppe der Vitamin-K-Antagonisten ist Warfarin.

Warfarin unterscheidet sich von anderen indirekten Antikoagulanzien durch seine frühe Wirkung (10–12 Stunden nach der Einnahme) und durch das schnelle Aussetzen unerwünschter Wirkungen bei niedrigeren Dosen oder durch Entzug des Arzneimittels.

Der Wirkungsmechanismus hängt mit dem Antagonismus dieses Arzneimittels und Vitamin K zusammen. Vitamin K ist an der Synthese bestimmter Blutgerinnungsfaktoren beteiligt. Unter dem Einfluss von Warfarin wird dieser Prozess gestört.

Warfarin wird verschrieben, um die Bildung und das Wachstum von venösen Blutgerinnseln zu verhindern. Es wird zur Langzeittherapie bei Vorhofflimmern und bei Vorhandensein eines intrakardialen Thrombus eingesetzt. Unter diesen Bedingungen ist das Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen, die mit einer Verstopfung von Blutgefäßen mit abgelösten Gerinnseln einhergehen, signifikant erhöht. Die Verwendung von Warfarin hilft, diese schweren Komplikationen zu vermeiden. Dieses Medikament wird häufig nach einem Myokardinfarkt verwendet, um eine rekoronare Katastrophe zu verhindern.

Nach Herzklappenprothesen ist Warfarin für mindestens einige Jahre nach der Operation erforderlich. Es ist das einzige Antikoagulans, das verwendet wird, um die Bildung von Blutgerinnseln an künstlichen Herzklappen zu verhindern. Die ständige Einnahme dieses Arzneimittels ist für einige Thrombophilie, insbesondere das Antiphospholipid-Syndrom, erforderlich.

Warfarin wird für dilatative und hypertrophe Kardiomyopathien verschrieben. Diese Erkrankungen gehen einher mit einer Ausdehnung der Herzhöhlen und / oder der Hypertrophie ihrer Wände, was die Voraussetzungen für die Bildung intrakardialer Thromben schafft.

Bei der Behandlung mit Warfarin muss die Wirksamkeit und Sicherheit durch Überwachung des INR (International Normalized Ratio) überprüft werden. Dieser Indikator wird alle 4 - 8 Wochen nach Aufnahme geschätzt. Vor dem Hintergrund der Behandlung sollte die INR zwischen 2,0 und 3,0 liegen. Die Aufrechterhaltung eines normalen Wertes dieses Indikators ist sehr wichtig, um einerseits Blutungen vorzubeugen und andererseits die Blutgerinnung zu erhöhen.

Einige Nahrungsmittel und Kräuter verstärken die Wirkung von Warfarin und erhöhen das Blutungsrisiko. Dies sind Preiselbeeren, Grapefruit, Knoblauch, Ingwerwurzel, Ananas, Kurkuma und andere. Schwächen Sie die gerinnungshemmende Wirkung der in den Blättern von Kohl, Rosenkohl, Chinakohl, Rüben, Petersilie, Spinat und Salat enthaltenen Drogensubstanz. Patienten, die Warfarin einnehmen, können diese Produkte nicht ablehnen, sondern nehmen sie regelmäßig in kleinen Mengen ein, um plötzliche Blutfluktuationen zu vermeiden.

Nebenwirkungen sind Blutungen, Anämie, lokale Thrombosen und Hämatome. Die Aktivität des Nervensystems kann durch die Entwicklung von Müdigkeit, Kopfschmerzen und Geschmacksstörungen gestört werden. Manchmal kommt es zu Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall und Leberfunktionsstörungen. In einigen Fällen ist die Haut betroffen, ein violetter Farbstoff der Zehen erscheint, Parästhesien, Vaskulitis und Kälte der Extremitäten. Eine allergische Reaktion kann sich in Form von Pruritus, Urtikaria, Angioödem entwickeln.

Warfarin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Es sollte nicht für Bedingungen verschrieben werden, die mit Blutungsgefahren (Trauma, Operation, Ulzerationen innerer Organe und Haut) verbunden sind. Verwenden Sie es nicht bei Aneurysmen, Perikarditis, infektiöser Endokarditis oder schwerer Hypertonie. Eine Kontraindikation ist die Unmöglichkeit einer ausreichenden Laborkontrolle aufgrund der Unzugänglichkeit des Labors oder der Persönlichkeitsmerkmale des Patienten (Alkoholismus, mangelnde Organisation, Alterspsychose usw.).

Heparin

Einer der Hauptfaktoren, die die Blutgerinnung verhindern, ist Antithrombin III. Unfraktioniertes Heparin bindet im Blut an es und erhöht die Aktivität seiner Moleküle um ein Vielfaches. Dadurch werden Reaktionen, die auf die Bildung von Blutgerinnseln in den Gefäßen abzielen, unterdrückt.

Heparin wird seit mehr als 30 Jahren verwendet. Bisher wurde es subkutan verabreicht. Es wird nun angenommen, dass unfraktioniertes Heparin intravenös verabreicht werden sollte, was die Kontrolle der Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie erleichtert. Für die subkutane Verabreichung werden Heparine mit niedrigem Molekulargewicht empfohlen, die wir weiter unten besprechen werden.

Heparin wird am häufigsten verwendet, um thromboembolische Komplikationen bei akutem Myokardinfarkt, einschließlich während der Thrombolyse, zu verhindern.

Die Laborkontrolle umfasst das Bestimmen der aktivierten partiellen Thromboplastin-Gerinnungszeit. Vor dem Hintergrund der Heparin-Behandlung nach 24–72 Stunden sollte sie 1,5–2-mal so hoch sein wie die ursprüngliche. Es ist auch notwendig, die Anzahl der Blutplättchen im Blut zu kontrollieren, um die Entwicklung einer Thrombozytopenie nicht zu versäumen. Normalerweise dauert die Heparin-Therapie 3 bis 5 Tage, wobei die Dosis schrittweise reduziert und die Behandlung abgebrochen wird.

Heparin kann ein hämorrhagisches Syndrom (Blutung) und eine Thrombozytopenie (eine Abnahme der Blutplättchen) verursachen. Bei längerer Anwendung in großen Dosen ist die Entwicklung von Alopezie (Alopezie), Osteoporose und Hypoaldosteronismus wahrscheinlich. In einigen Fällen treten allergische Reaktionen auf sowie eine Erhöhung der Alaninaminotransferase im Blut.

Heparin ist kontraindiziert bei hämorrhagischem Syndrom und Thrombozytopenie, Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür, Blutungen aus dem Harntrakt, Perikarditis und akutem Herzaneurysma.

Heparine mit niedrigem Molekulargewicht

Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Sulodexid und Bemiparin werden aus unfraktioniertem Heparin erhalten. Sie unterscheiden sich von letzteren durch eine kleinere Molekülgröße. Dies erhöht die Sicherheit von Medikamenten. Die Wirkung wird länger und vorhersagbarer, so dass die Verwendung von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht keine Laborkontrolle erfordert. Es kann mit festen Dosen - Spritzen durchgeführt werden.

Der Vorteil von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht ist ihre Wirksamkeit bei subkutaner Verabreichung. Darüber hinaus haben sie ein deutlich geringeres Risiko für Nebenwirkungen. Derzeit verdrängen Heparinderivate Heparin aus der klinischen Praxis.

Heparine mit niedrigem Molekulargewicht werden verwendet, um thromboembolische Komplikationen während chirurgischer Operationen und tiefe Venenthrombosen zu verhindern. Sie werden bei Patienten angewendet, die sich im Bett ausruhen, und haben ein hohes Risiko für solche Komplikationen. Darüber hinaus sind diese Medikamente weit verbreitet für instabile Angina pectoris und Herzinfarkt verschrieben.

Die Kontraindikationen und Nebenwirkungen dieser Gruppe sind die gleichen wie bei Heparin. Die Schwere und Häufigkeit von Nebenwirkungen ist jedoch viel geringer.

Direkte Thrombin-Inhibitoren

Direkte Thrombin-Inhibitoren inaktivieren, wie der Name schon sagt, das Thrombin direkt. Gleichzeitig inhibieren sie die Plättchenaktivität. Die Verwendung dieser Medikamente erfordert keine Laborüberwachung.

Bivalirudin wird intravenös bei akutem Myokardinfarkt verabreicht, um thromboembolische Komplikationen zu verhindern. In Russland wurde dieses Medikament noch nicht verwendet.

Dabigatran (Pradaksa) ist ein Tablettenpräparat zur Verringerung des Thromboserisikos. Im Gegensatz zu Warfarin interagiert es nicht mit Lebensmitteln. Die Forschung an diesen Medikamenten wird fortlaufend durchgeführt, wobei ständig Vorhofflimmern auftritt. Das Medikament ist zur Verwendung in Russland zugelassen.

Selektive Inhibitoren von Faktor Xa

Fondaparinux bindet an Antithrombin III. Ein solcher Komplex inaktiviert den X-Faktor intensiv und reduziert die Intensität der Thrombusbildung. Er wird subkutan bei akutem Koronarsyndrom und Venenthrombose einschließlich Lungenembolie ernannt. Das Medikament verursacht keine Thrombozytopenie und führt nicht zu Osteoporose. Eine Laborüberwachung der Sicherheit ist nicht erforderlich.

Fondaparinux und Bivalirudin sind besonders bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko angezeigt. Durch die Verringerung der Häufigkeit von Blutgerinnseln in dieser Patientengruppe verbessern diese Arzneimittel die Prognose der Krankheit erheblich.

Fondaparinux wird für die Anwendung bei akutem Herzinfarkt empfohlen. Es kann nicht nur bei Angioplastie angewendet werden, da es das Risiko von Blutgerinnseln in den Kathetern erhöht.

Klinische Versuche mit Faktor Xa-Inhibitoren in Form von Tabletten.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Anämie, Blutungen, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Pruritus und erhöhte Transaminaseaktivität.

Gegenanzeigen - aktive Blutungen, schweres Nierenversagen, Unverträglichkeit der Bestandteile des Arzneimittels und infektiöse Endokarditis.

Standard (unfraktioniertes) Heparin und Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (fraktioniert).

Die gerinnungshemmenden Eigenschaften von Heparin sind seit Anfang des letzten Jahrhunderts bekannt (J. McLean, 1916). In der Mitte des letzten Jahrhunderts wurde entdeckt, dass ein Plasma-Cofaktor, Antithrombin (U.Abildgaard, 1968), zur Manifestation der Heparin-Antikoagulans-Aktivität benötigt wird. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin beginnt mit der Interaktion von Heparin und Antithrombin. Diese Wechselwirkung ist schematisch in Fig. 2 dargestellt. 5

Abbildung 5. Schema der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin.

Heparin ist ein stark sulfatiertes Mucopolysaccharid. In der Zusammensetzung hat es eine heterogene Struktur in Bezug auf die Molekülgröße, die gerinnungshemmende Wirkung und die pharmakokinetischen Eigenschaften. Heparinmoleküle liegen im Molekulargewichtsbereich von 3.000 bis 30.000. Ja, mit einem Durchschnitt von 15.000 (6).

Abbildung 6. Die Verteilung von Heparin und LMWH nach Molekulargewicht. LMWH - Heparin mit niedrigem Molekulargewicht.

Nur etwa ein Drittel der Heparinmoleküle weist eine einzigartige Pentasaccharidsequenz auf, und diese Fraktion ist für den größten Teil der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin verantwortlich. Heparin-Ketten haben bei Abwesenheit dieser Pentasaccharidsequenz eine minimale gerinnungshemmende Wirkung, wenn Heparin in therapeutischen Dosen verschrieben wird.

Neben dem Antithrombin bindet Heparin an eine Reihe von Plasmaproteinen, und seine gerinnungshemmende Aktivität nimmt ab. Dieser Mechanismus erklärt die Unterschiede in der Antikoagulansreaktion auf Heparin bei Patienten mit thromboembolischen Komplikationen und dem Phänomen der Heparinresistenz. Heparin bindet auch an Endothelzellen und Makrophagen, was seine Pharmakokinetik weiter kompliziert. Die Bindung von Heparin an von-Willebrand-Faktor hemmt die faktorabhängige Funktion von Blutplättchen.

Die Wirksamkeit von Heparin bei der Erstbehandlung von DVT hängt entscheidend von der Dosis ab. Basierend auf den Ergebnissen randomisierter Studien wurde gezeigt, dass Patienten, bei denen die Behandlung mit niedrigen Dosen begann, eine höhere Inzidenz von Thrombose-Rezidiven aufwiesen als Patienten, bei denen die Behandlung mit hohen Dosen begann. Der empfohlene Verabreichungsweg für UFH bei der Behandlung von DVT ist intravenös. Bei Patienten, die mit intravenösem Heparin behandelt werden, entwickelt sich eine rezidivierende Thrombose bei Patienten, die Heparin erhalten, aufgrund der geringeren Bioverfügbarkeit von subkutanem Heparin weniger häufig als subkutan.

Heparine mit niedrigem Molekulargewicht werden durch chemische oder enzymatische Depolymerisation aus Heparin erhalten. Das Gewicht von LMWH beträgt etwa 1/3 des Gewichts von unfraktioniertem Heparin. Das durchschnittliche Molekulargewicht von LMWH liegt zwischen 4.000 und 5.000. Wie auch Heparin zeigt LMWH seine Hauptantikoagulanswirkung durch Beschleunigung der Antithrombin-assoziierten Hemmung von Gerinnungsfaktoren. LMWH haben gegenüber Heparin pharmakokinetische Vorteile. Nach subkutaner Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit von LMWH etwa 90% und die gerinnungshemmende Wirkung ist im Vergleich zu Heparin vorhersagbarer. Die Halbwertszeit von LMWH nach subkutaner Verabreichung beträgt 3 bis 6 Stunden und ist dosisabhängig. Die Hauptarzneimittel dieser Gruppe sind Dalteparin (Fragmin), Enoxaparin-Natrium (Clexan) und Kalziumsuproparin (Fraxiparin). Da alle LMWH mit unterschiedlichen Methoden der Depolymerisation hergestellt werden, unterscheiden sich die verschiedenen LMWH-Typen zumindest entlang der Kette voneinander, die pharmakokinetischen Eigenschaften und die gerinnungshemmende Wirkung und empfohlene Dosierungsschemata. Diese Medikamente sind in der Dosierung nicht austauschbar.

Fondaparinux. In den frühen 80er Jahren des letzten Jahrhunderts begannen Untersuchungen zur Synthese der aktivsten Heparinfragmente, die Pentasaccharid enthielten, die für die Bindung an Antithrombin notwendig sind. 1987 veröffentlichten Atha D. H. und Kollegen die Entdeckung von Rückständen der Pentasaccharidkette, die vor allem ihre hohe Aktivität feststellte. Diese Studien haben die Entwicklung von Fondaparinux initiiert. Ein synthetisches Analogon des Antithrombin-bindenden Pentasaccharids, das in Heparin und LMWH gefunden wird, wurde hergestellt. Seine Struktur wurde modifiziert, um die Affinität für Antithrombin zu erhöhen, wodurch seine Aktivität und Halbwertzeit erhöht wurde. Das resultierende synthetische Pentasaccharid, Fondaparinux, hatte ein Molekulargewicht von 1,728.

Fondaparinux führt zu einer vorhersagbaren gerinnungshemmenden Reaktion und zeigt eine lineare Pharmakokinetik bei subkutaner Verabreichung in Dosen von 2 bis 8 mg oder intravenös von 2 bis 20 mg. Die Bindung von Fondaparinux an andere Plasmaproteine ​​mit Ausnahme von Antithrombin ist minimal. Der größte Teil des Medikaments ist mit Antithrombin assoziiert.

Aufgrund der fast vollständigen Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung, der Vorhersagbarkeit der Antikoagulansreaktion, kann die lange Halbwertzeit von Fondaparinux einmal täglich subkutan in festen Dosen verabreicht werden, ohne dass das Gerinnungssystem überwacht wird. Fondaparinux ist fast vollständig von der renalen Ausscheidung abhängig, daher ist die Nierenfunktion eine Kontraindikation für die Anwendung.

Kontraindikationen für die Ernennung von NFG und NMG. Allergie und Idiosynkrasie; hämorrhagische Diathese; Blutplättchenzahl im Blut 150 kg, Body-Mass-Index> 50 kg / m2). In der Schwangerschaft ist die beste Methode zur Dosierung von LMWH nicht definiert. Es ist möglich, entweder die Dosis entsprechend dem zunehmenden Gewicht der schwangeren Frau zu erhöhen oder die Dosis alle 1-3 Monate unter Berücksichtigung der Anti-Xa-Aktivität im Blut zu ändern. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die therapeutische Tagesdosis von LMWH um die Hälfte reduziert werden. Experten zufolge wird bei schwerer Niereninsuffizienz oder sehr niedriger Körpermasse eine vorbeugende Dosis von der Hälfte der LMH um die Hälfte und bei Patienten mit Übergewicht um 25% reduziert.

Heparin-induzierte Thrombozytopenie. Mit der Einführung von UFG oder LMWH ist eine Abnahme der Blutplättchenzahl im Blut möglich. Dies ist normalerweise ein gutartiges Phänomen, das keine klinischen Folgen hat und verschwindet, wenn Heparin gestoppt wird. Wenn der Thrombozytengehalt jedoch vom ursprünglichen Wert um mindestens 50% abnimmt und / oder weniger als 100 · 109 / l beträgt, kann das Auftreten einer Immunthrombozytopenie vermutet werden. In diesem Fall sollten Sie die Verabreichung von Heparin abbrechen und eine Ultraschalluntersuchung der Venen der unteren Extremitäten durchführen, um nach DVT zu suchen. Nach der Wiederherstellung der Blutplättchenzahl im Blut kann auf AVK umgestellt werden, wobei mit niedrigen Dosen (für Warfarin nicht mehr als 5 mg / Tag) begonnen wird.

Eine Immunthrombozytopenie tritt normalerweise 5–14 Tage nach dem Beginn des Heparins auf, kann jedoch früher bei Patienten auftreten, die kürzlich Heparin erhalten haben. Es wird häufiger bei der Verwendung von UFH, bei Frauen als auch bei chirurgischen Patienten (im Vergleich zu nichtoperativen) erwartet. Für die rechtzeitige Erkennung einer Immunthrombozytopenie ist es erforderlich, den Blutplättchengehalt regelmäßig zu überwachen:

- mit der Einführung von prophylaktischen oder therapeutischen Dosen von Heparin - mindestens jeden zweiten Tag vom 4. bis zum 14. Tag der Behandlung oder bis zur vorzeitigen Entnahme des Arzneimittels;

- Wenn dem Patienten in den nächsten 3,5 Monaten Heparin verabreicht wurde, sollte die erste Bestimmung der Anzahl der Thrombozyten innerhalb der nächsten 24 Stunden nach Beginn des Heparins und bei Verschlechterung innerhalb einer halben Stunde nach intravenöser Gabe von UFH sofort erfolgen.

Fondaparinux-Natrium

Synthetisches Pentasaccharid Fondaparinux (Arixtra ®) sollte einmal pro Tag unter die Bauchhaut verabreicht werden. Es ist nicht notwendig, den Grad der Anti-Xa-Aktivität und die Anzahl der Blutplättchen im Blut zu kontrollieren. Das Medikament wird über die Nieren ausgeschieden und ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml / min kontraindiziert. Fondaparinux hat kein Gegenmittel.

Vitamin K-Antagonisten

Vitamin-K-Antagonisten oder indirekt wirkende Antikoagulanzien beziehen sich auf solche angithrombotischen Arzneimittel, die die Bildung der für die Synthese von Prothrombin-Vorläufern und einiger anderer Gerinnungsfaktoren (Vitamin VII, IX und X) erforderlichen aktiven Form von Vitamin K in der Leber stören. Nach dem Wirkungsmechanismus sind indirekte Antikoagulanzien kompetitive Antagonisten von Vitamin K1.

Die gerinnungshemmenden Eigenschaften von Cumarinen wurden zufällig entdeckt. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurde in Nordamerika eine neue Viehkrankheit festgestellt, die sich als schwere Blutung manifestierte, die sich manchmal spontan entwickelte und häufiger nach Verletzungen auftrat. Im Jahr 1924 stellte der kanadische Tierarzt F. Schofield einen Zusammenhang zwischen Blutungen bei Kühen und der Verwendung von durch Schimmel befallenem Klee als Futter her. Im Jahr 1939 berichteten K. Link et al. identifizierte die erste Substanz der Cumarinserie - Dicumarol, die bei Kühen die sogenannte "Süßklee-Krankheit" verursachte. 1940 wurde Dicumarol synthetisiert und 1941 erstmals an Menschen untersucht. Seitdem wurden Hunderte von Dicarolderivaten synthetisiert, von denen einige als Rattengifte weit verbreitet sind. Seit den 1950er Jahren wurden indirekte Antikoagulanzien zur Behandlung und Vorbeugung von Venenthrombosen eingesetzt.

Unter den indirekten Antikoagulanzien besteht die Hauptgruppe aus Cumarinderivaten. In den letzten Jahren hat sich Warfarin in vielen Ländern der Welt zur Therapie der oralen Antikoagulanzientherapie entwickelt. Nach der oralen Verabreichung wird Warfarin im Gastrointestinaltrakt schnell und vollständig resorbiert. Die maximale Konzentration des Arzneimittels im Blutplasma von gesunden Individuen wird nach 60 bis 90 Minuten festgestellt. Die gerinnungshemmende Wirkung beträgt 4-5 Tage. Warfarin ist fast vollständig an Plasmaproteine ​​gebunden, und nur 1 bis 3% des freien Warfarins beeinflussen die Umwandlung von Vitamin K in die Leber.

Gegenanzeigen. Absolute Kontraindikationen: Allergie und Idiosynkrasie, Schwangerschaft, hämorrhagischer Schlaganfall in der Anamnese, hämorrhagische Diathese, Thrombozytenzahl im Blut