Fenilin oder Warfarin, was besser ist

Fenilin hemmt die Aktivität der Komponenten des in der Leber gebildeten Prothrombinkomplexes. Der Wirkstoff des Arzneimittels - Phenindion - verringert zusätzlich zur gerinnungshemmenden Wirkung den Gehalt an Lipiden.

Das Medikament ist in Form von Tabletten erhältlich und kann zu Hause zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten verwendet werden, die durch die Bildung von Blutgerinnseln verursacht werden. Die gesamte Behandlungsdauer sollte auf Indikatoren für Prothrombin überwacht werden.

Der Durchschnittspreis eines Arzneimittels eines ukrainischen Herstellers beträgt etwa 200 Rubel. Bewertungen von Fenilina zeigen eine gute Wirksamkeit des Medikaments. Die Patienten stellen fest, dass es bei richtiger Dosierungsauswahl möglich ist, optimale Blutgerinnungsraten für eine bestimmte Krankheit aufrechtzuerhalten, das Medikament verursacht jedoch häufig Nasenbluten und subkutane Hämatome.

Pharmakologische Eigenschaften

Der Prozess der Blutgerinnung umfasst Substanzen (Prothrombin, F VII, IX, X), deren Synthese ohne die K-Vitamine nicht möglich ist. Das Medikament wird schnell absorbiert, überwindet die Barriere zwischen Blut und Leber und sammelt sich in den Geweben.

Das Medikament blockiert die Synthese der aktiven Form von Vitamin K, wodurch die Produktion von Gerinnungsfaktoren abnimmt, die Prothrombin- und Thromboplastinzeit verlängert wird.

Die Leber enthält Vitamin K, so dass sich die Wirkung von Fenilina langsam entwickelt. Die Abnahme der Gerinnungsfaktoren ist nach 30 Stunden am stärksten ausgeprägt.

Indikationen zur Verwendung

Das Medikament Fenilin ist zur Vorbeugung und Behandlung von:

• Thrombophlebitis
• TELA.
• Postoperative Thrombose.
• Embolischer Schlaganfall.
• Thromboembolische Komplikationen nach einem Herzinfarkt.

Für den Dauereinsatz wird das Medikament nach prothetischen Blutgefäßen, Herzklappen und Stentplatzierung verordnet.

Gegenanzeigen

Das Medikament zur Verminderung von Blutgerinnseln wird während der Menstruation, der Schwangerschaft, des Stillens, der Anämie, nach kürzlich erfolgten chirurgischen Eingriffen und bei der Geburt nicht eingenommen.

Das Medikament ist absolut kontraindiziert in:

1. Aneurysma
2. Hämophilie, Plättchenfunktionsstörung.
3. Hämorrhagische Diathese.
4. Leberzirrhose.
5. Erhöhte Gefäßpermeabilität.
6. Leberfunktionsstörung.
7. Entzündung des Perikards.
8. Ulzerative Läsionen des Verdauungstraktes.
9. Maligne Tumoren.

Laut den Anweisungen wird Fenilin nicht Patienten mit einem Prothrombingehalt von bis zu 70% verschrieben. Patienten, die keine Tests durchführen oder die Blutgerinnungsindikatoren nicht unabhängig überwachen können.

Mit zunehmendem Alter nimmt die Empfindlichkeit gegenüber der gerinnungshemmenden Wirkung zu. Um das Blutungsrisiko zu verringern, müssen Sie besonders vorsichtig die Dosis älterer Patienten einnehmen.

Nebenwirkungen

Bei falscher Dosierung kann eine Langzeitanwendung Blutungen im Verdauungstrakt, Muskelblutungen, Vaginalblutungen verursachen. Um schwerwiegende Folgen zu vermeiden, wird das Blut regelmäßig auf die Gerinnungsrate (INR) untersucht.

In seltenen Fällen steigt der Gehalt an Leberenzymen an, es kommt zu Gelbsucht.

Organe des Gastrointestinaltrakts der Pille reagieren häufig mit Übelkeit, Durchfall und Erbrechen. Sehr selten stört die Einnahme der Medikamente die Knochenmarkhämatopoese. Die Anzahl der Granulozyten, Leukozyten, nimmt ab.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Finilin auftreten, sind:

• Hautallergische Reaktionen.
• Kopfschmerzen.
• Unkomplizierte Blutung aus Mund, Nase.
• Eine kleine Menge Blut im Urin.

Es ist wichtig! Große Dosen von Alkohol in Kombination mit Finilin überladen die Leber, können Zirrhose und toxische Hepatitis auslösen.

Wechselwirkung

Die Wirkung von Fenilin ist reduziert: Barbiturate, Meprotan, Arzneimittel, die die Urinbildung beschleunigen und Salzsäure neutralisieren, Vitamin C und K, orale Kontrazeptiva, Ginseng und Johanniskraut.

Die Verwendung des Medikaments mit NSAIDs, Aspirin und Penicillin-Antibiotika erhöht das Blutungsrisiko. Die Wirkung von Fenilin wird durch: Thrombolytika, Betäubungsmittel, Antibiotika, Steroidhormone, Omeprazol, Metronidazol, trizyklische Antidepressiva, Dagil, Salbei, Ginkgo Biloba verstärkt.

Der Patient sollte dem Arzt mitteilen, welche Medikamente er zur Auswahl der Fenilin-Dosis einnimmt, und bei der Auswahl von Vitamin-Komplexen oder Heilkräutern konsultieren.

Methode der Verwendung

Die tägliche Medikamentenmenge für jeden Patienten wird unter Berücksichtigung der INR-Indikatoren individuell ausgewählt.

Beginnen Sie die Behandlung mit einer kleinen Dosis von 0,12-0,18 g, die in 3-4 Dosen aufgeteilt ist. Am zweiten Tag wird die Menge des Arzneimittels auf 0,09-0,15 g reduziert, dann werden 0,03-0,06 g in zwei Dosen eingenommen. Die tägliche Dosis sollte 0,2 Gramm nicht überschreiten. Die Dosierung kann vom Prothrombinspiegel abweichen. PTI wird bei 40-60% gehalten. Ein Indikator von weniger als 40% gilt als gefährlich und das Medikament wird abgebrochen.

Um thromboembolischen Komplikationen vorzubeugen, sollten Sie 0,03 g pro Tag einnehmen. Fenilin wird, wie in der Gebrauchsanweisung angegeben, mit akuter Thrombose zusammen mit Heparin empfohlen. Die gerinnungshemmende Therapie wird mit einer obligatorischen Studie zur Rate der Gerinnselbildung durchgeführt. Bei der Entscheidung, das Medikament abzubrechen, wird die Dosis schrittweise reduziert. Das Medikament muss einige Tage vor der Operation abgesagt werden.

Ändern Sie die Dosis nicht selbst. Eine Überdosierung äußert sich in Blutungen und Blutungen. Die Prothrombinzeit wird durch Verabreichung von Vitamin K normalisiert. Bei massiven Blutungen wird Plasma verwendet.

Anwendungsfunktionen

Während der Antikoagulanzientherapie ist es notwendig, intramuskuläre Injektionen zu vermeiden, und Berufe auf traumatische Sportarten zu beschränken.

Sie sollten sich an Ihren Arzt wenden, wenn Sie folgende Symptome bemerken:

1. Blutungen
2. Schwarze Farbe Kot.
3. Blut im Urin.
4. Reichlich Menstruation.
5. Flecken auf dem Bauchfell, Hüften.
6. Hämatome treten ohne Ursache auf.

Die Wirkung von Fenilina beeinflusst einige Lebensmittel. Schließen Sie sie von der Diät vollständig aus, nur um den Verbrauch zu reduzieren.

In grünem Gemüse ist viel Vitamin K enthalten: Spinat, Brunnenkresse, grüne Erbsen, Kohl, Broccoli. Es ist notwendig zu begrenzen:

• Grüner und schwarzer Tee.
• Soja und Olivenöl.
• Kalbfleisch, Lamm
• Rinderleber
• Erdbeeren, Preiselbeeren.
• Petersilie, Grün und Zwiebeln.

Analoge

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Sincumar hat die gleichen Kontraindikationen, Freisetzungsformen und Nebenwirkungen. Bei der Benutzung ist Vorsorge zu beachten. Das Medikament ist 2,5 Mal so teuer wie Fenilin.

Warfarin ist in der Tat weniger toxisch, aber auch eine Koagulationsüberwachung und Dosisanpassung sind erforderlich. Das Medikament wird in Dänemark, Russland und den baltischen Staaten hergestellt, es unterscheidet sich in den Kosten. Viele Patienten bevorzugen dänische Tabletten. Der Preis von Warfarin Nycomed 2.5 Nummer 100 etwa 180 Rubel.

Xarelto ist ein anderer Wirkmechanismus, der das Enzym hemmt, das Prothrombin aktiviert. Xarelto ruft auch unerwünschte Wirkungen hervor, hat jedoch weniger Kontraindikationen und ist mit fast allen gängigen Medikamenten kompatibel. Bei der Anwendung ist es nicht erforderlich, Indikatoren für die Gerinnungsfähigkeit zu überwachen. Der einzige Nachteil ist der hohe Preis. Einhundert Pillen kosten etwa 9 Tausend Rubel.

Es wird nicht empfohlen, das Arzneimittel ohne Rücksprache zu wechseln. Wenn Sie Fenilina ersetzen müssen, wählt der Arzt Analoga und Dosierungen. Für die meisten Patienten steht Xarelto aus Kostengründen nicht zur Verfügung.

Was ist besser Fenilin oder Warfarin? Beide Medikamente wirken auf die gleiche Weise, die Therapie wird mit der obligatorischen Kontrolle der Gerinnung durchgeführt.

Das Problem der Wahl eines Antikoagulans zur Vorbeugung von Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern

E.L. Dolgova, I.M. Sokolov, Yu.G. Schwarz, Saratov State Medical University, Saratov State Medical University V.I. Razumovsky Ministerium für Gesundheit in Russland

In der Übersicht werden Literaturdaten zum Problem thromboembolischer Komplikationen bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern, zu den Merkmalen der Antikoagulanzientherapie bei dieser Pathologie und zu den Schwierigkeiten bei der Auswahl eines Arzneimittels zur Schlaganfallprävention vorgelegt.

Vorhofflimmern: Relevanz

Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste Arrhythmie in der klinischen Praxis und macht etwa ein Drittel der Krankenhauseinweisungen bei Herzrhythmusstörungen aus [1,2]. Ihre Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung beträgt 1-2%; und diese Zahl dürfte in den nächsten 50 Jahren ansteigen [3,4].

Thromboembolische Komplikationen bei Vorhofflimmern

AF ist mit einem erhöhten Risiko für Tod, Schlaganfall und anderen thromboembolischen Komplikationen (TEC), einer Verschlechterung der Lebensqualität, einer verminderten Belastungstoleranz und einer linksventrikulären (LV) Dysfunktion verbunden. Die Sterblichkeit bei Patienten mit AF ist verdoppelt, unabhängig von anderen bekannten Todesprädiktoren [1,5,6,7].

Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall bei Patienten mit AF liegt bei 15% pro Jahr, und das Risiko steigt auch bei asymptomatischem AF. [1,5,8,9]. Der Prozentsatz der Schlaganfälle, die mit Arrhythmien in der Gesamtkohorte verbunden sind, verursacht Schlaganfälle von 7 bis 37% und steigt im Alter deutlich an. Es ist bekannt, dass jeder vierte Patient mit Vorhofflimmern Anzeichen eines akuten Schlaganfalls nach der MRT zeigt. Dementsprechend gibt es eine "umgekehrte" Beziehung zwischen diesen Krankheiten. So liegt die Inzidenz von Vorhofflimmern bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall zwischen 8 und 12%. In diesem Zusammenhang wird eine tägliche EKG-Überwachung für alle Patienten mit Schlaganfall empfohlen.

In den meisten Fällen ist die Ursache für thromboembolische Komplikationen von AF ohne Schädigung des Herzapparates des Herzens eine Thrombose des linken Vorhofs und häufiger sein Ohr [10-12].

Schichtung des Risikos thromboembolischer Komplikationen bei Patienten mit Vorhofflimmern

Eine Stratifizierung des Risikos von Machbarkeitsstudien kann sicherlich dazu beitragen, die durch Thromboembolien bedingte Belastung von AF zu verringern [13]. Die Identifizierung klinischer Faktoren im Zusammenhang mit dem Risiko eines Schlaganfalls führte zur Entwicklung verschiedener Skalen, um die Wahrscheinlichkeit ihrer Entwicklung zu bewerten. Die einfachste und an das wirkliche Leben angepasste Skala ist die CHADS2-Skala [13], die auf der Bewertung von Risikofaktoren bei Patienten mit nicht-valvulärem AF basiert. Diese Skala wird für die anfängliche Beurteilung des Schlaganfallrisikos bei einem Patienten mit nicht-valvulärem AF empfohlen [5].

Im Jahr 2010 wurde die CHADS2-Skala modifiziert und um einige neue Faktoren für das Schlaganfallrisiko erweitert. Eine neue Skala zur Bewertung des Schlaganfallrisikos wird als CHA2DS2VASc [1] bezeichnet. CHA2DS2VAS ist eine Abkürzung für Schlaganfallrisikofaktoren in englischer Sprache: Schlaganfall / TIA / Vorgeschichte von systemischen Thromboembolien, Herzversagen, Bluthochdruck, Alter ≥75 Jahre, Diabetes mellitus, Schlaganfall, Gefäßerkrankungen, Alter 65-74 Jahre und Frau. Nach dieser Skala werden 2 Punkte bewertet: Schlaganfall / TIA und Alter ≥75 Jahre. Andere Risikofaktoren sind Alter 65-74 Jahre, arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, Vorliegen einer vaskulären Erkrankung (Herzinfarkt, atherosklerotische Plaques in der Aorta, periphere Arterienerkrankung, einschließlich Revaskularisation, Amputation oder angiographische Anzeichen einer arteriellen Stenose) - jeweils an einem Punkt geschätzt.

Die CHA2DS2VASc-Skala wird empfohlen, um eine detaillierte Suche nach Risikofaktoren bei Patienten mit einem CHADS2-Indexwert von 0 bis 1 Punkt durchzuführen [1.5].

Prävention thromboembolischer Komplikationen

Die Hauptrichtungen der Schlaganfallprävention

Zahlreiche klinische Studien (AFASAK; SPAF I; CAFA; EAFT; BAATAF und andere) haben die Wirksamkeit einer antithrombotischen Therapie bei Patienten mit AF [15-19] überzeugend bestätigt.

Unter den Antithrombotika wurden Antithrombozytika und Antikoagulanzien verwendet, um Machbarkeitsstudien über die Jahre der Beobachtung zu verhindern. Unter den Antithrombozytenaggregaten wurde die Verwendung von Acetylsalicylsäure in verschiedenen Dosierungen von 50 bis 1300 mg / Tag als Monotherapie am häufigsten untersucht [20].

In 8 randomisierten Studien mit insgesamt 4876 Patienten wurde die prophylaktische Wirkung der Antithrombozyten-Therapie, hauptsächlich ASS, im Vergleich zu Placebo zur Prävention von Thromboembolien bei Patienten mit AF untersucht [21]. Das günstigste Ergebnis wurde in der SPAF-I-Studie verzeichnet, wonach das Schlaganfallrisiko während der ASS-Behandlung bei einer Dosis von 325 mg / Tag im Vergleich zu Placebo um 42% abnahm [21]. Das Ausmaß der Risikoreduktion unterschied sich in verschiedenen klinischen Gruppen signifikant (94% bei Patienten, die für eine Warfarin-Therapie in Frage kamen, und nur 9% bei Patienten, bei denen eine Warfarin-Behandlung nicht akzeptabel war). Darüber hinaus war ASS bei Menschen über 75 Jahren weniger wirksam und verhinderte schwere oder wiederkehrende Schlaganfälle nicht [5].

Unter den indirekten Antikoagulanzien zur Verhinderung von Durchführbarkeitsstudien wurden Monokumarine (Warfarin, Syncumar), Dicoumarine (Dicoumarin, Neodicoumarin), Indandionen (Fenilin), in der klinischen Praxis Warfarin und Fenilin verwendet. Zubereitungen aus der Gruppe der Dicoumarine und Cyclocumarine werden praktisch nicht eingesetzt.

In den letzten 10-15 Jahren registriert, eine Menge neuer antithrombotischen Drogen: Thrombozytenaggregationshemmer (Clopidogrel, Prasugrel, ticagrelor, Blockern Glykoprotein IIb / IIIa-Rezeptor), Inhibitoren von Xa-Faktor (Fondaparinux, Idraparinux, Rivaroxaban, apixaban), direkten (selektiven) Thrombininhibitoren (Bivalirudin, Dabigatran, Argatroban). Eine Reihe von Molekülen befindet sich im Stadium der klinischen Studien (Otamixaban, Drotrecodin alpha, Tifacodin, Endoxaban, TTP889, LY517717, YM150, DU-176b, PRT-054021).

Die aktive Verwendung indirekter Antikoagulanzien zur Vorbeugung von Machbarkeitsstudien bei Patienten mit AF stellt natürlich ein weiteres Problem dar - hämorrhagische Komplikationen! Bei der Verschreibung sollte der Grundsatz der Patientensicherheit sehr sorgfältig beachtet werden: Es ist eine strenge klinische und in manchen Fällen Laborkontrolle erforderlich.

Vor Beginn der Antikoagulanzientherapie muss auch das Blutungsrisiko beurteilt werden. Europäische Experten empfehlen die Verwendung des HAS-BLED-Index [5], der eine Bewertung der folgenden Indikatoren umfasst - Bluthochdruck, Leber- und Nierenstrukturstörungen, Schlaganfall, Blutungsgeschichte, labiles INR, Alter über 65 Jahre, Einnahme bestimmter Medikamente und Alkohol. Ein Indexwert von ≥ 3 weist auf ein hohes Blutungsrisiko hin und erfordert bei der Verschreibung eines antithrombotischen Arzneimittels besondere Sorgfalt und Aufmerksamkeit.

Eine weitere wichtige Frage ist der Zeitpunkt des Beginns einer Antikoagulanzientherapie bei Schlaganfall, um das Wiederauftreten eines ischämischen Schlaganfalls zu verhindern. Individuelle Patientenmerkmale wie Indikationen für Antikoagulation, Schlaganfallvolumen, Alter, Reperfusionsbehandlung, gerinnungshemmende Eigenschaften können die Entscheidung über den Beginn einer Antikoagulanzientherapie beeinflussen [22]. Daraus folgt, dass diese Art der Behandlung bereits in den ersten Tagen nach dem Schlaganfall begonnen werden kann.

Das Interesse an neuen Medikamenten, die das Hämostasesystem beeinflussen, nimmt zu und die Dynamik der Registrierung neuer Indikationen erfordert eine regelmäßige Überprüfung der Empfehlungen zu verschiedenen Aspekten der antithrombotischen Therapie.

In den folgenden Abschnitten dieser Arbeit wird dem Leser eine detailliertere Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit von essentiellen Medikamenten gegeben, die zuvor verwendet wurden und erst vor kurzem auftauchten, um Schlaganfall bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern zu verhindern.

Warfarin ist ein orales Antikoagulans mit indirekter Wirkung. Es hemmt die Vitamin K-abhängige Synthese biologisch aktiver Formen der Calcium-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie der Proteine ​​C, S und Z in der Leber. In therapeutischen Dosen reduziert Warfarin die Syntheserate der Gerinnungsfaktoren um 30-50% und reduziert deren biologische Aktivität. Das Medikament wird einmal nach einer Mahlzeit eingenommen, vorzugsweise zur gleichen Zeit (17 bis 19 Stunden). Die Warfarin-Dosis wird unter Kontrolle der INR ausgewählt. Die optimalen INR-Grenzwerte, die während der Behandlung mit indirekten Antikoagulanzien mit nicht-valvulärem AF erreicht werden müssen, betragen 2,0–3,0.

Warfarin ist unter den antithrombotischen Therapien zur Verhinderung der Durchführbarkeitsstudie das am häufigsten verschriebene Medikament. Die Zahl seiner Termine in den letzten 6 Jahren ist um 45% gestiegen. Diese zweifellos führende Rolle von Warfarin hängt mit der nachgewiesenen hohen Wirksamkeit bei Patienten mit AF und einem hohen Schlaganfallrisiko zusammen [23].

Der Vorteil von Warfarin im Vergleich zu ASS ist zweifellos eine stärkere Reduktion unter dem Einfluss des Schlaganfallrisikos und der Gesamtmortalität bei Patienten mit AF - um 62 bzw. 26% [15,18,24].

Erfolgreiche Ergebnisse von Studien zur Anwendung von Warfarin führten zur Untersuchung der Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Warfarin und ASS bei der Prävention von thromboembolischen Komplikationen bei Patienten mit AF mit hohem und niedrigem Risiko (SPAF III, AFASAK II). Die Ergebnisse dieser Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von Warfarin und ASS das Schlaganfallrisiko um 36% verringert, das Risiko für extrakranielle Blutungen jedoch signifikant steigt [25,26].

Der Versuch, die Kombination von ASK und Clopidogrel als Alternative zu Warfarin zu bezeichnen, war nicht von Erfolg gekrönt, und die ACTIVE-W-Studie wurde aufgrund des klaren Vorteils von Warfarin frühzeitig gestoppt [27]. Diese Vorteile wurden hinsichtlich Schlaganfall, Emboli und kardiovaskulärem Tod erzielt. Interessanterweise gab es keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit hämorrhagischer Komplikationen. Wenn es jedoch unmöglich ist, Vitamin K-Antagonisten bei Patienten mit niedrigem Blutungsrisiko zu verschreiben, empfahl die Europäische Gesellschaft für Kardiologie im November 2010 die Anwendung einer doppelten Antithrombozyten-Therapie (Acetylsalicylsäure und Clopidogrel) als Alternative zu Warfarin für AF [28].

Die Notwendigkeit, die optimale Hypokoagulation während des gesamten Zeitraums der Warfarin-Verwendung aufrechtzuerhalten, bestimmt die extreme Bedeutung der Laborkontrolle! Die Unfähigkeit, eine Laborkontrolle zu gewährleisten, wird zu einem unüberwindlichen Hindernis für die Verwendung von Antikoagulanzien.

Alle Versuche, die Qualität und Wirksamkeit der Kontrolle der Antikoagulanzientherapie zu erleichtern, zu verbessern, werden nun auf ein Vielfaches der INR-Bestimmung reduziert, was wiederum den Patienten trotz der bestehenden Standards bei der Definition der INR und der Verwendung des internationalen Sensitivitätsindex an ein bestimmtes Labor bindet.

Ein weiterer Vertreter der "alten" oralen Antikoagulanzien, Fenilin, gehört zur Gruppe der Indandions. Die Struktur unterscheidet sich von den Medikamenten der 4-Hydroxycumaringruppe (Monocumarine), der Wirkungsmechanismus liegt jedoch nahe bei ihnen; verursacht Hypoprothrombinämie, die mit einem gestörten Prozess der Bildung von Prothrombin in der Leber einhergeht, verursacht auch eine Verringerung der Bildung der Faktoren VII, IX, X. Fenilin erfordert auch mehrfache Anwendungen (2-3-mal), hat eine instabile Wirkung und ist äußerst toxisch (hämatopoetische Unterdrückung, Hepatotoxizität). Indandions haben auch eine besondere Nebenwirkung - sie malen Palmen orange und Urinrosa. Medikamente dieser Gruppe sind aufgrund ihrer Instabilität und Toxizität weltweit fast nicht in Gebrauch. Die Verwendung der letzteren Gruppe ist nur ratsam, wenn die Verwendung von Monocumarinen, die zweifellos ein Mittel der ersten Zeile sind, nicht möglich ist! Die optimale gerinnungshemmende Wirkung bei einmaligem Gebrauch bestimmen die Vorteile von Warfarin gegenüber Phenylin.

In Russland wurde Fenilin aufgrund mangelnder Wahl lange Zeit verwendet, Warfarin erst seit 2001. Im Laufe der Jahre wurde Warfarin in unserem Land schnell weit verbreitet und Fenilin fast aus der Praxis verdrängt.

Drogen - eine Alternative zu Warfarin. Dafür und dagegen

Bis vor kurzem waren Vitamin K-Antagonisten, Warfarin, die einzigen oralen Antikoagulanzien mit nachgewiesener klinischer Wirksamkeit bei nicht-valvulärem AF. Die Medikamente in dieser Gruppe weisen jedoch viele Eigenschaften auf, die ihren bestimmungsgemäßen Gebrauch in der Praxis stark behindern. Die Abhängigkeit der Wirkung von vielen Umständen (Geschlecht, Alter, Rasse, Diät, begleitende Behandlung, Vorhandensein bestimmter Krankheiten sowie bestimmter genetischer Merkmale) macht daher die Notwendigkeit einer individuellen Dosisauswahl unter Verwendung des INR erforderlich. Wie bereits erwähnt, erfordert die Sicherheit der Anwendung von Warfarin eine regelmäßige Überwachung und gegebenenfalls eine Dosisanpassung, was für manche Patienten schwierig ist. Darüber hinaus ist es bekannt, dass das Fehlen eines Patienten in einem therapeutischen "Fenster" durch seine Wirkung noch gefährlicher ist als das vollständige Fehlen einer Antikoagulanzientherapie.

Die Zahl der Patienten mit schlecht kontrollierter INR ist in Russland deutlich höher als in Westeuropa und den USA und liegt oft über 50% der Patienten, die Warfarin erhalten. Letzteres unterstreicht erneut die Bedeutung der Möglichkeit einer alternativen Behandlung.

Die Suche nach neuen, wirksamen, sicheren und einfach zu verwendenden oralen Antikoagulanzien konzentrierte sich in erster Linie auf direkte Thrombininhibitoren und Faktor Xa-Inhibitoren.

Das erste Medikament war Ximelagatran, ein direkter Inhibitor von Thrombin (Faktor IIa). Studien mit SPORTIF III und SPORTIF V ermittelten eine feste Dosis von Ximelagatran und ihre mit Warfarin vergleichbare Wirksamkeit und Unbedenklichkeit [29,30]. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Ximelagatran oral zweimal täglich in einer Dosis von 36 mg oder Warfarin unter Kontrolle des INR-Spiegels. Bequemlichkeit der Aufnahme und mangelnde Notwendigkeit einer Laborkontrolle waren trotz ungenügender Vorteile gegenüber Warfarin die Aufmerksamkeit der Ärzteschaft. Nach der Markteinführung von Ximelagatran auf dem Pharmamarkt wurde das Medikament jedoch aufgrund seiner Hepatotoxizität rasch zurückgezogen.

Direkte Thrombininhibitoren - Dabigatran-Etexilat

Dabigatranetexilat ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der direkten Inhibitoren von Thrombin, einem Prodrug, der schnell durch Serumesterase in Dabigatran, einen starken direkten Inhibitor von Thrombin, umgewandelt wird. Dabigastran hat eine schnell wirkende Wirkung und eine unkomplizierte pharmakokinetische Wirkung. Ein vorhersehbares und stabiles Ergebnis.

Es ist sehr wichtig, dass Dabigatran geringe Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und geringe Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln hat. Einer der Hauptvorteile dieses Medikaments gegenüber Warfarin besteht darin, dass keine routinemäßige Laborüberwachung des Hämostasesystems erforderlich ist. Es gibt zwei Arten der Verabreichung des Arzneimittels - 110 oder 150 mg zweimal täglich.

In der RE-LY-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran gegenüber Warfarin untersucht. Das Kriterium für die Aufnahme in die Studie war das Vorhandensein von nicht-valvulärem AF in Kombination mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor. Ein Schlaganfall in der Anamnese war bei 12,5% der Patienten, die TIA - bei 9,2%; 1,7% der Teilnehmer litten an beiden Bedingungen. Diese Untergruppe unterschied sich von der allgemeinen Studienpopulation durch eine höhere Punktzahl auf der CHADS2-Skala (1, 2 und ≥ 3 Punkte waren 0, 10 und 90% der Patienten gegenüber 41, 41 bzw. 18% in der Allgemeinbevölkerung).

Die wirksamste Dosis von Dabigatran beträgt zweimal täglich 150 mg. Bei dieser Dosis in der RE-LY-Studie reduzierte das Medikament das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Warfarin signifikant und unterschied sich nicht hinsichtlich des Risikos einer starken Blutung davon. In dieser Dosis sollte das Medikament den meisten Patienten mit AF verschrieben werden. Die Wahl einer weniger wirksamen, aber sichereren Dosis von zweimal täglich 110 mg ist bei Patienten mit einem potenziell hohen Risiko für starke Blutungen, z. B. 75 Jahre oder älter, einer mäßigen Abnahme der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-50 ml / min), HAS-Index möglich BLED≥3, gleichzeitige Verwendung von P-Glycoprotein-Inhibitoren, Anamnese von gastrointestinalen Blutungen.

In die Studie RE-LY wurden keine Patienten mit Herzklappenerkrankungen einbezogen, sodass die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran bei diesen Patienten nicht beurteilt werden kann. Bei Patienten mit nicht operierter Herzklappenerkrankung und Herzinfarkt entspricht der empfohlene Antikoagulierungsgrad für die Behandlung mit Warfarin (INR 2,0–3,0) demjenigen bei Patienten mit nicht valvulärem AF. In solchen Fällen könnte Dabigatran wahrscheinlich eine Alternative zu Warfarin sein. Patienten mit Herzklappenprothesen benötigen jedoch eine intensivere Antikoagulation. Daher sollte bis zum Abschluss der Vergleichsstudien Warfarin bevorzugt werden. Darüber hinaus gilt Valvular AF als Kontraindikation für die Einnahme von Dabigatran.

In der Arbeit von Ken Uchino wurde festgestellt, dass die Verwendung von Dabigatran mit einer Tendenz verbunden ist, das Risiko eines Herzinfarkts zu erhöhen, im Gegensatz zu Warfarin, das zur Verhinderung beiträgt. Diese Unterschiede waren jedoch nicht statistisch signifikant. [31].

In der Arbeit von Gage B.F wurde eine Analyse der RE-LY-Studie durchgeführt, um die Notwendigkeit einer Übertragung von Patienten von der Einnahme von Warfarin auf Dabigatran zu ermitteln. Es wurde der Schluss gezogen, dass angesichts der doppelten Einnahme pro Tag und des höheren Risikos nicht hämorrhagischer Nebenwirkungen von Dabigatran die Übertragung von Patienten, die bereits Warfarin mit guter INR-Kontrolle erhalten, auf Dabigatran in einigen Fällen unpraktisch sein kann. Bei der Auswahl von Patienten mit AF und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor für einen Schlaganfall, der von einer Dabigatran-Behandlung anstelle von Warfarin profitieren kann, sollten die individuellen Merkmale des Patienten berücksichtigt werden, einschließlich der Fähigkeit zur Einhaltung des 2-tägigen Behandlungsplans und der Verfügbarkeit eines Antikoagulationsprogramms, um eine routinemäßige Überwachung der INR zu gewährleisten. Patientenpräferenzen, Behandlungskosten und andere Faktoren [32]. Wenn die INR des Patienten schwer überwacht wird, steigen mit zunehmender Labilität der Wert von Dabigatran und sein Beitrag zur Mortalität und Schlaganfallprävention. Basierend auf dieser Studie hat Dabigatran 2010–1011 in die Empfehlungen des American College of Cardiology, der American Heart Association und der Heart Rhythm Society zur Behandlung von Patienten mit Schlaganfällen und AF als Alternative zu Warfarin aufgenommen [33].

Es ist zu beachten, dass die neueste Post-Marketing-Studie, in der Daten von mehr als 20.000 Patienten mit AF, die Dabigatran eingenommen hatten, analysiert wurde, bei dieser Patientenkategorie ein geringeres Blutungsrisiko aufwies als bei Warfarin-Patienten [34].

Eine Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten ist derzeit ein neues orales Antikoagulans, ein Inhibitor von Faktor Xa Apixaban, der nachweislich Venenthrombosen und Embolien vorbeugt [35,36].

Apixaban ist ein starker direkter Xa-Faktor-Inhibitor, der das aktive Zentrum des Enzyms reversibel und selektiv blockiert. Apixaban ändert die Werte der Blutgerinnungssystem-Indikatoren: Es verlängert die Prothrombinzeit (PT), das internationale normalisierte Verhältnis (MHO) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT). Änderungen dieser Indikatoren bei der Verwendung des Arzneimittels sind geringfügig und individuell. Daher wird die Verwendung der Arzneimittel zur Bestimmung der pharmakodynamischen Aktivität von Apixaban nicht empfohlen.

Aus Sicherheitsgründen kann Apixaban mit Aspirin vergleichbar sein. Die große, multizentrische, randomisierte Studie AVERROES verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban und Aspirin bei der Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit AF, die als ungeeignet für die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten angesehen wurden, und die therapeutische Wirksamkeit von Apixaban wurde in allen wichtigen Untergruppen der Teilnehmer verfolgt. Insbesondere bei 764 Patienten mit einem hohen Schlaganfallrisiko (Schlaganfall oder TIA) hat Apixaban die Häufigkeit der primären Endpunkte (Schlaganfälle und systemische Embolien) mehr als verdreifacht: 2,5% pro Jahr gegenüber 8,3% pro Jahr bei Aspirintherapie (S. 0) 05). Rivaroxaban hatte keinen Einfluss auf die Mortalität. Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls in der Struktur starker Blutungen verringerte sich im Vergleich zu Warfarin um 35%. Der Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Rivaroxaban und Warfarin bestand nur in der Gruppe von Patienten, die das Protokoll nicht verletzten und die Einnahme von Medikamenten nicht ablehnten. Diese statistische Analysemethode impliziert „gemäß dem Protokoll“ eine künstliche Auswahl von randomisierten Patienten, die das Ende der Studie erreicht haben, und ist keine allgemein akzeptierte Standardmethode, im Gegensatz zu einer strengeren statistischen Analyse aller in die Studie eingeschlossenen Patienten (ITT, Intent-to-Treat). Die statistische Standardanalyse für alle randomisierten Patienten (ITT) der ROCKET AF-Studie zeigte keine Rivaroxaban-Überlegenheit gegenüber Warfarin. Daher ist die wichtigste Schlussfolgerung der ROCKET AF-Studie die vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban und Warfarin. Experten kritisierten die niedrige Zeit im therapeutischen Bereich (VTD) von Patienten, die Warfarin in der ROCKET AF-Studie einnahmen, und zwar 57,8% (dh die Warfarin-Therapie wurde schlecht überwacht). Dies lag offensichtlich an einem doppelblinden, placebokontrollierten Design. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage: Was wären die Ergebnisse bei guter Beobachtung der Standardtherapie in der Studie ROCKET AF? Es gibt noch eine andere Frage: Ist eine gute Kontrolle der Standardtherapie bei der großen Mehrheit der Patienten erreichbar?

Es ist daher anzumerken, dass Rivaroxaban Warfarin in seiner Fähigkeit, thrombotische Komplikationen zu verhindern, nicht übertroffen hat, sondern diesbezüglich nur vergleichbar war.

In Bezug auf die Sicherheit der Einnahme von Ksabanov zeigten diese Medikamente im Allgemeinen vergleichbare Raten von schweren Blutungen und klinisch signifikanten geringfügigen Blutungen sowie signifikant geringere intrakranielle Blutungen als Warfarin. Es ist auch unmöglich, nicht zu betonen, dass in der Praxis ein geringerer Teil der Patienten, die Warfarin dauerhaft erhalten, den optimalen INR-Wert hat. Letzteres deutet auf eine größere "Praktikabilität" von Apixaban und Rivaroxaban als Warfarin hin.

Das Management von Patienten mit Vorhofflimmern erfordert große Aufmerksamkeit bei der Auswahl einer geeigneten Antikoagulanzientherapie. Zunächst benötigen Sie eine fundierte Wahl des Arzneimittels. Bei einem Patienten mit Herzklappen-AF wird die Situation eindeutig zu Gunsten von Warfarin entschieden. Nicht-valvuläres AF ist nun auch sehr oft erforderlich, um dieses Medikament zu verschreiben.

Bequemlichkeit der einmaligen Verwendung, hohe Vorhersagbarkeit der therapeutischen Wirkung, eine angemessene Kombination aus Effizienz und Sicherheit in Kombination mit Warfarin mit dem starren Bedürfnis nach hoher Patientendisziplin und einer sorgfältigen Überwachung der INR mit dem Erreichen des Zielwerts des Indikators. Es ist zu beachten, dass es bei Herzpatienten mit AF offensichtlich ratsam ist, eine gründlichere klinische Untersuchung durchzuführen, um die individuelle therapeutische Dosis von Warfarin und die Dauer seiner Auswahl sowie die Möglichkeit der Übertragung von Patienten auf andere moderne Therapien mit Alternativen zu Warfarin zu bestimmen.

Neue orale Antikoagulanzien, zu denen Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban gehören, zeichnen sich durch einen schnellen Wirkungseintritt aus und weisen eine ziemlich vorhersagbare Pharmakokinetik auf, aufgrund derer sie in einer festen Dosis verabreicht werden können und keine Routinekontrolle der Koagulation erfordern.

Es sei darauf hingewiesen, dass ein direkter Vergleich der neuen oralen Antikoagulanzien noch nicht durchgeführt wurde. [39]. Durch den indirekten Vergleich der Sicherheit von neuen Antikoagulanzien untereinander ist es bemerkenswert, dass während der Behandlung mit Apixaban die Anzahl der Hauptblutungen geringer war als bei Dabigatran und Rivaroxaban. Die Zahl der gastrointestinalen und extrakraniellen Blutungen war unter Apixabane im Vergleich zur Höchstdosis von Dabigatran und einem anderen Vertreter der Xa-Faktor-Inhibitoren ebenfalls signifikant geringer. In Ermangelung direkter Vergleichsstudien ist es zumindest durch einen vergleichbaren Vergleichsansatz möglich, einen relativ vergleichbaren Einfluss neuer oraler Antikoagulanzien auf die Endpunkte der Wirksamkeit und manchmal sogar der Sicherheit auf die Sicherheit aufzuzeigen. Ein Vergleich der oralen Antikoagulanzien zur Wirksamkeit bei Patienten mit 3 oder mehr Punkten auf der CHADS2-Skala ergab eine signifikant höhere Wirksamkeit von Apixaban und Dabigatran (150 mg / Tag) im Vergleich zu Rivaroxaban und einer niedrigeren Dosis von Dabigatran (110 mg / Tag). In Bezug auf die Sicherheit war der Führer Apixaban. Bei einer vergleichbaren Wirksamkeit neuer oraler Antikoagulanzien hat Apixaban alle Chancen, in der Zukunft als die sicherste (in Bezug auf die Häufigkeit hämorrhagischer Komplikationen) der derzeit registrierten Arzneimittel dieser Gruppe angesehen zu werden. Interessanterweise hingen die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban in der ARISTOTLE-Studie nicht vom Alter der Patienten und vom Grad der Reduktion der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate) ab, was auch ihr äußerst wichtiges klinisches Merkmal ist.
Ein gewisser Nachteil neuer Antikoagulanzien ist das Fehlen wirksamer Gegenmittel sowie standardisierte Tests, die die Plasmakonzentration des Arzneimittels und die gerinnungshemmende Wirkung genau messen. Gleichzeitig hat die praktische Gesundheitsfürsorge kein wirksames Gegenmittel gegen Warfarin. Bei einer Überdosis Xabanas kann frisches gefrorenes Plasma als nicht spezifisches "Gegenmittel" verwendet werden, das bei einer Überdosierung mit Dabigatran weniger wirksam ist. [38].

Der aktuelle Stand der Dinge und die wirtschaftlichen Faktoren (die relativ hohen Kosten für Xabane und Hathranes) dürften dazu führen, dass Warfarin in den kommenden Jahren in großem Umfang eingesetzt wird und allmählich durch neue Antikoagulanzien ersetzt wird.

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Quelle: Ärztlicher Rat, Nr. 12, 2014